妊娠合并重癥肝炎的診治進展

重癥肝炎又稱爆發性肝炎，是短期內大量肝細胞壞死或變性引起的肝功能不全、凝血功能障礙等一系列綜合征，起病急，病情進展快，嚴重威脅著母兒健康。文獻報道中，發展中國家妊娠合并重癥肝炎的發病率及死亡率遠高于發達國家，其中亞洲、非洲最高，產婦死亡率約為56%～75%，而胎兒死亡率為37%～49%[1～4] 。 據全國孕產婦死因調研協作組 1991 年報道 ，妊娠并發肝炎占我國孕產婦死因順位第6位。

1 妊娠合并重癥肝炎的發病原因

在我國重癥肝炎的發生仍以病毒感染為主，按病原學分類有甲、乙、丙、丁、戊，其中妊娠期肝炎以乙型、戊型居多，乙肝、戊肝及乙肝與其他型肝炎重疊感染為重癥肝炎的主要原因。但少數重癥肝炎患者病原學檢查為陰性，可能與藥物或其他毒物有關[2，3，5]。而妊娠期病毒性肝炎更易發展為重癥肝炎，主要原因有：血清白蛋白含量隨著血容量的增加而下降，孕婦新陳代謝加快使糖原貯備降低，肝臟抗病能力減弱；妊娠期大量雌激素需在肝臟內代謝，以及胎兒的代謝產物需經母體肝臟完成，加重了肝臟的負荷；分娩或手術、麻醉藥物使用及產后出血、感染等因素加重肝臟損傷；合并妊高癥時，更加重了肝損傷，以上因素共同影響，可使肝細胞大量壞死[6，7]。

2 妊娠合并重癥肝炎的診斷[6～8]

2.1 發病時間 可發生在妊娠各期，以晚期發病最多，Brohi Z.P.等人的臨床研究中得出：在52個確診為重癥肝炎的孕婦中，其中11.5%發生在妊娠早期，7.6%發生在妊娠中期，80.7%發生在妊娠晚期[9]。

2.2 起病急，多以黃疸為首發表現，皮膚、鞏膜黃染，尿色深黃等，且黃疸進行性加重（血清總膽紅素每天增加> 17.1 μmol/L， or 血清總膽紅素>340 μmol/L）；

2.3 消化道癥狀較重：表現為厭食，以及頑固性惡心、嘔吐、腹脹、腹水等， 肝濁音界變小，出現肝臭氣味，肝功能明顯異常，膽酶分離，低蛋白血癥、白/球蛋白倒置；

2.4 精神神經癥狀明顯 表現為行為異常、性格改變，可有興奮、煩躁不安、撲翼樣震顫，后期則表現為意識障礙，由嗜睡轉為肝性昏迷。

2.5 凝血功能障礙 嚴重的出血傾向，如胃腸道出血、產后出血、尿血等，凝血酶原活動度<40%，PT延長3s以上，APTT延長10s以上等；嚴重者可并發DIC，可見血小板動態下降，血中纖維蛋白原降解產物（FDP）增多，凝血酶時間延長及D-二聚體增加等。

2.6 急性腎功能衰竭、肝腎綜合征：腎血流量減少導致少尿或無尿，嚴重時引起腎小管壞死，出現急性腎功能衰竭。肝腎綜合征為多器官衰竭的一種表現，臨床特征是無原發腎病史，突然出現少尿、無尿、自發性氮質血癥等。

3 鑒別診斷

3.1 妊娠期急性脂肪肝 多發生于妊娠晚期，起病急，病情重，病死率高。其病原學檢查多為陰性，既往多沒有肝病史；起病無明顯特異性癥狀，以消化道癥狀為主，如腹痛、惡心、嘔吐等，進而發展為急性肝功能衰竭，表現為DIC、消化道出血等。早期即可出現腎功能損傷，如高血壓、蛋白尿、高尿酸血癥等。肝活檢見嚴重脂肪變性為確診依據[4]。

3.2 妊娠期肝內膽汁淤積癥：多發生于妊娠晚期，病原學檢查為陰性，以瘙癢、黃疸為主要癥狀，血清膽汁酸升高明顯，轉氨酶及血清膽紅素可有輕至中度升高。肝活檢主要為膽汁淤積[10]。

4妊娠合并重癥肝炎的治療

妊娠合并重癥肝炎病情兇險，母兒死亡率高，在不同醫療條件下治療措施也有所不同，關鍵是挽救患者生命，降低母嬰死亡率。救治過程中需要多科室共同協作，其中產科處理又是非常重要的環節[6，7，11，12]。

4.1 絕對臥床休息，專人護理，記錄生命體征及出入量，持續吸氧糾正低氧血癥。低脂、低蛋白（≤20g/d，或每天<0.5g/kg）、高糖類流質、半流質飲食，保證熱量供給7431KJ/d。

4.2 補液，維持水、電解質及酸堿平衡：避免誘發各組織、器官水腫，每日補液量可參考24h尿量加1000ml補給。高血糖素1mg+胰島素10U+10%葡萄糖500ml靜滴，可加強糖的利用，抗細胞壞死，同時補充維生素B、C、K和輔酶A等。并且根據血電解質測定結果隨時糾正電解質紊亂，動態監測血氨及酸堿平衡，結合患者情況及時處理。

4.3 肝性腦病的防治：根據其病因的3種學說，即氨中毒學說、假性神經遞質學說及氨基酸代謝失衡學說進行臨床治療。

4.3.1 降血氨 偏堿中毒時，選用精氨酸15～20g/d加入葡萄糖中靜滴，偏酸中毒時，選用醋谷胺0.6g/d加入葡萄糖中靜滴。20ml門冬氨酸鉀鎂+10%葡萄糖250ml靜滴，可促進氨及二氧化碳代謝，并補充鎂鉀，但腎功能不全及高鉀血癥者禁用。

4.3.2 補充支鏈氨基酸 輸14氨基酸-800，250ml加等量10%葡萄糖每分不超過3ml，2次/d；或支鏈氨基酸-3H注射液250ml，靜脈滴注，1～2次/d，可促進肝細胞增生和肝功能恢復。

4.3.3 減少毒性氨等腸道產物：口服新霉素或卡那霉素抑制腸內細菌繁殖，減少氨等有毒物質的形成和吸收；或乳果糖30ml、0.9%氯化鈉100ml、諾氟沙星1g高位低壓灌腸，使腸道pH達5～6以下，以利血氨形成胺鹽排出體外。

4.4 防治肝腎綜合癥 積極治療原發病的同時應密切關注尿量，為保證足夠血容量及尿量需積極補液，在此基礎上若發現尿少、無尿等，及時使用利尿劑呋塞米，60～80mg/次，2～3h可重復給藥，仍無效，及時行血液透析治療。

4.5 促肝細胞生長：胎肝細胞懸液200ml，靜脈滴注，每日或隔日1次，可用3～5次，效果甚好。促肝細胞生長素80～100mg加入10%100ml葡萄糖滴注。

4.6 人工肝輔助支持治療 人工肝輔助支持治療重癥肝炎現臨床上已廣泛使用，包括血液透析、血液灌流、血漿置換等；其治療的主要目的是暫時代替肝臟功能，及時有效的清除血漿中的膽紅素、膽酸、內毒素等，并能補充蛋白、凝血因子等物質。該治療一般在產后進行，治療應掌握時機，在未形成不可逆的病理改變之前進行治療更有意義。若經3～4次血漿置換治療后各項肝功能指標無好轉趨勢，提示預后差，應積極創造條件行肝移植。然而血漿置換治療也存在著一些不足：損失了大量的白蛋白、球蛋白及各種酶，一些對肝細胞再生有促進作用的生長因子也被清除；異體血漿引起的過敏及血液疾病的傳播；低血壓及低血壓趨向。而且目前人工肝輔助支持治療的費用仍較高，患者及家屬在考慮的過程中就有可能錯過治療的最佳時間[13]。

4.7 抗病毒治療 多項臨床研究均提示：對于HBV型重癥肝炎患者，予以核苷類抗病毒藥物治療可以抑制病毒復制，改善肝臟生化功能，并可以降低母嬰死亡率及母嬰傳播率[14]。在抗病毒藥物中，拉米夫定、替比夫定、替諾福韋在FDA妊娠藥物分級中屬于B類，在妊娠中晚期使用較安全。

4.8 預防感染 無論是否有感染征象，均應選擇對肝腎影響較小的廣譜抗生素，并視檢驗結果進行調整；注意保護隔離措施，進行外陰及口腔護理；密切關注腸道菌群平衡。

4.9 防治DIC 在無產兆或術前高度懷疑DIC或確診DIC可使用小分子肝素抗凝治療，因肝臟對肝素滅活能力減弱，需小劑量使用。在臨產、產后及術后24h內應以輸溫鮮血、凍干血漿等為主，肝素使用需謹慎，避免出血或形成血腫，部分學者認為也可加用25mg肝素緩慢靜滴，以后隔4～6h視試管法凝血時間及病情變化繼續給藥，若應用得當，可迅速逆轉病情。

4.10 糾正凝血功能 可補充凝血因子，如新鮮血漿、冷沉淀、凝血酶原復合物、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物、血小板等，以及靜脈補K1等。

4.11 產科處理

4.11.1 是否該及時終止妊娠？目前仍無統一意見，有些建議及時終止妊娠，有些則提出單純終止妊娠并不能明顯改善肝臟功能，反而分娩、手術、麻醉會加重肝臟負擔，加速肝衰，使母兒死亡率增加，相關文獻報道認為：①對早期妊娠，積極治療后待病情穩定行人工流產。②中晚孕期在治療母親的同時應盡可能考慮胎兒的預后，晚期終止妊娠使胎兒成活率更高，而及時終止妊娠對于進行性惡化的患者來說是一種治療手段，尤其是在孕晚期[15]。因此終止妊娠需選擇最佳的時機，包括：？訩患者經過綜合治療后臨床癥狀及生化指標改善并保持平穩約24～48h；？訪或發現有胎兒宮內窘迫或胎兒已經成熟；？訫或在綜合治療后臨床癥狀未見改善并進行性加重，如肝性腦病惡化等[8]。在終止妊娠前必須及時糾正凝血功能，補充足量凝血因子、血漿、白蛋白，使凝血功能得到改善后盡快終止妊娠。

4.11.2 分娩方式 妊娠合并重癥肝炎并不是剖宮產的絕對手術指征。當患者已經進入產程、宮頸成熟、胎兒較小、估計產程進展順利，特別是經產婦可以選擇陰道分娩，第二產程可行產鉗助產縮短產程，以減少產婦體力消耗及胎兒窒息。但即使有陰道分娩的條件，由于患者存在低蛋白血癥及肝性腦病而易出現宮縮乏力，且產婦對宮縮時的腹痛不敏感，當感覺到腹痛時可能已經進入活躍期，特別是第二產程屏氣及過度疲勞，胎兒娩出后易出現宮縮乏力、胎盤滯留、產后大出血等危險狀態。所以多數學者主張妊娠合并重癥肝炎的患者盡量剖宮產終止妊娠[15]。對于無陰道分娩條件者，需果斷選擇剖宮產終止妊娠。在剖宮產麻醉時，當無明顯出血傾向可選用連續硬膜外麻醉，當PLT<60×109，PT>20s及APTT>60s時，為避免產婦硬膜外血腫發生，可選擇全麻[16]。

4.11.3 妊娠重癥肝炎產后出血的預防及處理 文獻報道妊娠合并重癥肝炎患者中產后出血及DIC是產婦死亡的主要原因，因此類患者多伴有凝血功能嚴重障礙及低蛋白血癥，凝血因子缺乏、組織水腫、子宮收縮差、胎盤剝離面暴露促使抗凝血活性物質釋放等，使產后出血的風險增高，產后出血造成血容量不足又會加重肝臟的損傷，患者病情惡化，死亡率增高，因此有效預防和控制產后出血是降低死亡率的關鍵。目前對于剖宮產術中是否行子宮切除以防止產后出血的說法不一。李小毛等對60例妊娠合并重癥肝炎的患者進行回顧性分析得出結論：剖宮產加子宮切除組較單純剖宮產組預后好[17]。因為切除子宮可以阻斷出血源頭及DIC誘因，有效的止血并預防DIC的發生。

但也有學者認為子宮切除多在全麻下進行，麻醉藥物經肝臟代謝加重肝臟負荷，手術時間延長，創傷增加，失血增多，感染風險增加均會導致術后病情惡化；而且對于許多年輕患者和希望保留生育功能的患者來說，切除子宮無疑增加了其心理負擔，因此這部分學者認為對于產后出血可首先選擇保守療法，如宮腔填塞、子宮縫扎術、子宮動脈結扎、子宮動脈栓塞等。子宮動脈栓塞以其簡單、快捷、微創、有效的特點已廣泛應用于臨床，已有關于妊娠合并重癥肝炎患者行雙側子宮動脈栓塞術的病例報道，栓塞術后陰道出血減少，DIC得到控制，經積極治療后痊愈出院[18]。對于頑固性出血或動脈栓塞后未能徹底控制出血的患者，出血部位的血管已得到一定程度的栓塞，行手術治療時出血明顯減少，并可爭取手術時機，提高手術成功率。在國外對于妊娠合并重癥肝炎患者剖宮產術后行肝臟移植的報道較多，成功率較高。綜上所述可見在妊娠合并重癥肝炎患者產后出血的治療中，應在積極保守治療的同時隨時做好子宮切除的準備，避免貽誤時機，以搶救患者生命、提高生存率為主要目標。

5 妊娠合并重癥肝炎的防治

婚前、孕前常規體檢，注射乙肝疫苗，增強免疫力；若發現為肝炎病毒感染者及時治療；加強圍產期保健，定期產檢進行肝功能及病毒載量檢查，判斷是否可以繼續妊娠；若有發展為重癥肝炎的趨勢，應及時轉送到有救治條件的醫院，以免貽誤病情。

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