還原型谷胱甘肽預(yù)防早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的臨床研究

郭 琳（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，四川瀘州646000）

隨著社會(huì)的發(fā)展，早產(chǎn)兒的發(fā)生率越來(lái)越高，低體質(zhì)量甚至極低體質(zhì)量的小早產(chǎn)兒也越來(lái)越多。對(duì)于這類(lèi)新生兒，由于自身胃腸功能不健全，因此，胃腸外營(yíng)養(yǎng)的供給是救治早產(chǎn)兒和危重新生兒的主要措施，為該類(lèi)患兒提供了生存機(jī)會(huì)。但在其治療過(guò)程中，胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（PNAC）的發(fā)生已引起人們的重視，它是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，極少數(shù)可發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化或肝衰竭甚至死亡。如何積極預(yù)防和治療PNAC 已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。還原型谷胱甘肽（GSH）是含有巰基的三肽類(lèi)化合物，在人體內(nèi)具有活化氧化還原系統(tǒng)、激活巰基酶、解毒等重要生理活性，對(duì)保護(hù)肝臟，促進(jìn)膽汁的排出等有明顯效果。另外，有報(bào)道指出，早產(chǎn)兒出生總是伴有GSH 水平低下，且在各種病理情況下會(huì)進(jìn)一步下降，低水平的GSH 容易造成PNAC 的發(fā)生。2012 年以來(lái)本科對(duì)早產(chǎn)兒預(yù)防性使用GSH 以預(yù)防PNAC 的發(fā)生，取得較好效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇本科2012 年1～12 月收治的早產(chǎn)兒70 例，其中男38 例，女32 例；胎齡30～34 周；體質(zhì)量1 500～2 100 g；均為生后2～10 h；Apgar 評(píng)分6～9 分。70 例早產(chǎn)兒隨機(jī)分為對(duì)照組和干預(yù)組各35 例。兩組患兒均排除重度窒息、新生兒溶血病、敗血癥、膽道閉鎖、嚴(yán)重肝功能損害、膽汁酸過(guò)敏等疾病，而且在性別、胎齡、體質(zhì)量、感染、胃腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）開(kāi)始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間、開(kāi)始喂養(yǎng)時(shí)間和入院時(shí)情況、疾病嚴(yán)重程度等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組早產(chǎn)兒均給予常規(guī)治療，所有患兒生后24 h 內(nèi)接受靜脈營(yíng)養(yǎng)，病情允許情況下盡快開(kāi)奶，靜脈營(yíng)養(yǎng)液配方按照《中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》配制。干預(yù)組在患兒開(kāi)始胃腸道喂養(yǎng)的同時(shí)給予GSH 口服（商品名阿拓莫蘭，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20050667，批號(hào)12401649，由重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)），劑量為每次25 mg，分3 次口服。對(duì)照組不給予GSH 預(yù)防使用。14 d后監(jiān)測(cè)兩組患兒血液生化指標(biāo)[天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）﹑丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）﹑總膽紅素（TB）﹑結(jié)合膽紅素（CB）﹑總膽汁酸（TAB）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）]變化；統(tǒng)計(jì)兩組PNAC發(fā)生率。PNAC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]：（1）PN 持續(xù)時(shí)間超過(guò)14 d；（2）臨床出現(xiàn)黃疸或黃疸消退延遲，尿膽紅素升高，淺色或無(wú)膽紅素糞便不能用原發(fā)病解釋?zhuān)唬?）血清CB＞26 μmol/L（1.5 mg/dL）或占TB 的50%以上；（4）除外其他引起CB 升高所致者。在對(duì)PNAC 患兒作出診斷前，所有患兒均需行腹部超聲檢查除外膽道畸形及膽管阻塞，血清學(xué)檢查除外病毒性及巨細(xì)胞性肝炎，代謝性疾病篩查除外甲狀腺功能低下及半乳糖血癥等；并檢測(cè)兩組患兒PNAC 發(fā)生的相關(guān)因素[全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）時(shí)間﹑量，胎齡和體質(zhì)量]有無(wú)差異。

表1 兩組早產(chǎn)兒治療2 周后血液生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組早產(chǎn)兒治療2 周后血液生化指標(biāo)比較（±s）

注：-表示無(wú)此項(xiàng)。

組別對(duì)照組干預(yù)組t P n 35 35--AST（U/L）57.9±21.6 37.5±17.2 4.434＜0.05 ALT（U/L）82.1±34.5 52.2±19.5 4.460＜0.05 TB（μmol/L）88.2±20.1 58.4±19.2 6.326＜0.05 CB（μmol/L）27.8±16.1 18.8±8.0 3.133＜0.05 TAB（μmol/L）17.8±9.3 12.1±5.1 3.144＜0.05 γ-GGT（U/L）74.7±59.2 41.3±27.8 3.023＜0.05

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組早產(chǎn)兒治療2 周后血液生化指標(biāo)比較 經(jīng)治療2 周后，干預(yù)組各項(xiàng)生化指標(biāo)均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組PNAC 發(fā)生率比較 對(duì)照組35 例中有4 例發(fā)生PNAC，發(fā)生率為11.4%；干預(yù)組35 例中有2 例發(fā)生PNAC，發(fā)生率為5.7%，干預(yù)組PNAC 發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2.3 兩組發(fā)生PNAC 的相關(guān)因素比較 兩組發(fā)生PNAC 的相關(guān)因素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組發(fā)生PNAC 的相關(guān)因素比較（±s）

注：-表示無(wú)此項(xiàng)。

組別n TPN時(shí)間（d）TPN量（mL）胎齡（周）體質(zhì)量（kg）對(duì)照組干預(yù)組35 35 t P 1.7±0.1 1.7±0.1 0.252＞0.05--12.5±1.5 12.2±1.6 0.839＞0.05 1 274.2±129.6 1 269.7±227.2 0.103＞0.05 31.9±1.2 32.0±1.4 0.260＞0.05

3 討 論

PN 的供給是救治早產(chǎn)兒和危重新生兒的主要措施，為該類(lèi)患兒提供了生存機(jī)會(huì)。但在其治療過(guò)程中，PNAC 的發(fā)生已引起人們的重視。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，新生兒PNAC 的發(fā)生率為7.4%～84.0%[4]，且部分患兒可發(fā)展為肝衰竭而死亡[5]。由于PNAC 尚無(wú)確切有效的治療方法，臨床上需早期診斷與預(yù)防，并進(jìn)一步尋找有效的治療措施。

1971 年P(guān)eden 等首次提出靜脈營(yíng)養(yǎng)治療引起肝膽并發(fā)癥的問(wèn)題，主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝臟脂肪變性、膽泥及膽石形成等，其中PNAC 最常見(jiàn)[6]。其發(fā)生的影響因素甚多，由于患兒出生體質(zhì)量、孕期、基礎(chǔ)疾病與機(jī)體功能狀態(tài)以及營(yíng)養(yǎng)液成分和PN 治療時(shí)間不同，其發(fā)病率在不同文獻(xiàn)中的報(bào)道也有很大差異[4]。目前，PNAC 的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為有多種因素共同參與[7-9]。（1）早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量，考慮其可能與早產(chǎn)兒肝臟不成熟有關(guān)。膽汁的形成、分泌及排泄與許多肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能相關(guān)。（2）缺乏腸道刺激，接受PN 的患兒不能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)，故缺乏有效腸道刺激，長(zhǎng)期缺乏腸道刺激可引起各種腸道與肝臟的代謝及內(nèi)分泌問(wèn)題。（3）感染，研究發(fā)現(xiàn)，PNAC 在并發(fā)感染的新生兒中更為常見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與革蘭陰性菌感染有關(guān)。（4）靜脈輸入過(guò)高熱卡及靜脈營(yíng)養(yǎng)成分失衡。有研究表明，靜脈輸入過(guò)高熱卡（高于所需能量的70%）可增加PNAC 的發(fā)生。（5）TPN 的毒性成分。（6）植物醇的肝毒性。（7）過(guò)氧化應(yīng)激。眾多研究已證明，反應(yīng)性氧介質(zhì)的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化物的增加可引起肝組織損傷，長(zhǎng)期TPN 可改變機(jī)體抗氧化能力，從而導(dǎo)致自由基增加和GSH 減少。

GSH 是人類(lèi)細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基，是已知細(xì)胞內(nèi)最強(qiáng)的抗氧化物之一，廣泛分布于機(jī)體各器官內(nèi)，對(duì)維持細(xì)胞生物功能有重要作用。GSH作為一種抗氧化劑，能活躍肝臟代謝，保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝臟解毒功能，促進(jìn)損傷的肝細(xì)胞修復(fù)、再生，防止膽汁淤積，促進(jìn)黃疸消退及肝功能恢復(fù)[10]。另外，GSH 具有較穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，由于其具有谷氨酰鍵結(jié)構(gòu)，較難被各類(lèi)酶分解轉(zhuǎn)化，從而在肝臟內(nèi)達(dá)到持久的解毒、排毒、活化氧化等作用[11]。

早產(chǎn)兒常伴有GSH 水平低下，且生后2～3 d 達(dá)到最低值，這將影響其肝臟的抗氧化防御能力。因此，早產(chǎn)兒出生后需及時(shí)補(bǔ)充GSH。已有研究證明，GSH 在機(jī)體病理狀態(tài)下往往會(huì)下降，而早產(chǎn)兒往往會(huì)出現(xiàn)各種病理狀態(tài)，因此，外源性GSH 的補(bǔ)充顯得很重要。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用GSH 后，在PNAC 發(fā)生的相關(guān)因素（TPN 時(shí)間﹑量，胎齡和體質(zhì)量）無(wú)差別的情況下，干預(yù)組的血液生化指標(biāo)（AST﹑ALT﹑TB﹑CB﹑TAB 和γ-GGT）、PNAC 發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明GSH 可以有效預(yù)防早產(chǎn)兒PNAC 的發(fā)生。

總之，預(yù)防性使用GSH 能有效預(yù)防PNAC 的發(fā)生，安全有效，使用方便，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[1] 李卉，馮琪，王穎，等. 極低出生體重兒腸道外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的臨床研究[J].新生兒科雜志，2005，20（2）：57-61.

[2] Suita S，Yamanouchi T，Masumoto K，et al. Changing profile of parenteral nutrition in pediatric surgery：a 30-year experience at one institute[J].Surgery，2002，131（1 Suppl）：S275-282.

[3] Al-Hathlol K，Al-Madani A，Al-Saif S，et al.Ursodeoxycholic acid therapy for intractable total parenteral nutrition-associated cholestasis in surgical very low birth weight infants[J].Singapore Med J，2006，47（2）：147-151.

[4] Arnold CJ，Miller GG，Zello GA. Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates：the role of aluminum[J].Nutr Rev，2003，61（9）：306-310.

[5] 王永波，張冰潔，孫曉麗. 熊去氧膽酸治療新生兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15（25）：144-145.

[6] 胡艷萍，薛辛東. 早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新生兒科雜志，2011，26（2）：127-129.

[7] 蘇云娟，鄧春. 新生兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的危險(xiǎn)因素及防治進(jìn)展[J]. 兒科藥學(xué)雜志，2013，19（12）：55-58.

[8] 顧敏貞，朱梅英. 極低體質(zhì)量?jī)耗c外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積高危因素分析[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，31（6）：1021-1023.

[9] 朱梅英，顧敏貞. 極低出生體重兒腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積高危因素分析[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2012，14（10）：733-736.

[10] 楊松，張耀亭，殷建團(tuán).72 例抗結(jié)核藥物性肝炎的還原型谷胱甘肽治療[J]］. 臨床肺科雜志，2006，11（6）：765-766.

[11] 譚可平，朱勝利，覃國(guó)琦. 重度及重型藥物性肝炎患者臨床特征分析[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥，2012，22（7）：726-728.