生物學相關技術在藥劑學教學中的應用探討

時念秋

摘 要：培養具有國際視野、多學科底蘊的藥學綜合人才是亟待解決的問題，也是藥學教育需要反思的問題。在實際教學中引入生物學相關技術對于培養藥學綜合人才至關重要。筆者結合自身實踐，淺談生物學相關技術在藥劑學教學中的應用。

關鍵詞：藥劑學 ?生物學 ?藥學教育

中圖分類號：G412 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）11（a）-0163-01

在經濟全球化的大背景下，中國已經逐漸成為21世紀世界經濟的中心。醫藥業被認為是永遠的朝陽產業。而我國醫藥業與歐美國家還有一定差距，而近鄰日韓在醫藥領域的發展也強于我國。可以說，我國是醫藥大國，但不是醫藥強國。我國醫藥市場潛力巨大，國外制藥巨頭紛紛落后中國。民族醫藥工業盡管取得了長足的進步，但仍難以與跨國藥業巨頭抗衡。如何在新形勢下，培養具有國際視野、多學科底蘊的藥學綜合人才是亟待解決的問題，也是藥學教育需要反思的問題。

藥劑學是醫藥研發的最后環節，是藥物研發的下游環節。任何有效成分都要做成能夠臨床使用的具體劑型方可使用。藥劑學是門實踐性特別強的學科，同時具有知識面廣、學科交叉的特點。藥劑學主要圍繞如何將原料藥制成劑型展開，涉及基本劑型、處方設計、合理應用、制備方法和質量評定等內容。如何培養具有國際化視野、高素質的藥學專業綜合人才是醫藥全球化的迫切需要，也是藥學教育需要解決的關鍵問題。在新形勢下，藥劑學的學科廣度和深度都有了實質性的變化和延伸。藥劑學不但需要進行體外（In vitro）評價，還要在生物體中進行體內（In vivo）試驗。很多新型體外模型的發展，極大地加速藥劑學質量評價的速度和準確性，如細胞模型、透皮模型、小腸灌流模型等。而體內生物學模型的發展也使藥劑學的評價更接近于人體實際情況。綜合看來，藥劑學的生物學評價已經成為保證制劑質量的重要指標，也成為眾多藥劑工作者的研究共識。筆者結合自身多年教學及科研經驗，談談生物學相關技術在藥劑學教學中的應用。

1 細胞模型

藥劑學的很多評價內容都需要細胞模型，包括藥物多藥耐藥性（MDR）評價、抗增殖能力、藥劑學納米粒子的細胞內化研究、細胞攝取及定位研究等。藥物的多藥耐藥性被認為是抗腫瘤藥物制劑療效降低的主要原因，多藥耐藥性的產生主要由于細胞表面各種藥物外排泵的存在。P-糖蛋白（P-gp）是研究最為廣泛的藥物溢出泵。構建具有多藥耐藥性的體外腫瘤細胞模型是研究多藥耐藥性的關鍵。一般采用某一類型細胞，經傳代培養后，逐量加入耐受的藥物，進行適應性培養，經過若干代后，該細胞開始對該藥物具有耐受性，藥物的攝取量逐漸降低，預示著多藥耐藥細胞模型的成功構建。抗腫瘤藥物需要評價其抗增殖能力，經常采用96孔板進行抗增殖能力的研究。進一步可以基于這些細胞構建腫瘤球模型，進行腫瘤體外藥效學評價。納米粒子藥物制劑的內化研究也常借助于細胞模型。納米粒子的內吞有時需要細胞表面的各類蛋白參與，包括小窩蛋白、網格蛋白等。在細胞中加入內吞抑制劑可以系統地評價納米粒子的內吞模式，闡明納米粒子藥物進入細胞的機制。此外，經常采用流式細胞術和激光共聚焦掃描顯微鏡技術來評價藥物制劑的細胞攝取情況及在細胞內的定位。需要闡明藥物制劑在細胞內的轉運特征，包括內涵體的進入、內涵體的逃逸、核定位、胞漿定位、線粒體定位、內質網分布等信息。此外，還可利用細胞模型構建腸道細胞模型、血腦屏障（BBB）模型等。細胞模型的建立大大豐富了藥劑學的研究內容和研究深度。在實際藥劑學理論教學中，授課教師可根據講授內容，向學生介紹細胞模型的原理及實際應用，增加學生對藥劑學的深入認識。

2 透皮模型及小腸灌流模型

經皮藥物制劑是藥劑學中一類非常有特點的藥物制劑。局部給藥可以避免胃腸道的首過效應，避免了藥物在胃腸道中受酶、pH值等因素的破壞。由于在體研究藥物及其制劑的透皮吸收的復雜性，人們利用離體的透皮模型進行藥物透過性的模擬研究。常用于進行透皮實驗的動物皮膚包括家兔皮膚、乳豬皮膚、大鼠皮膚等。生物藥劑學分類系統（BCS）是1995年出現的新的藥物分類學說，主要依據藥物的水溶解性和腸道滲透性，將藥物分為四類：I類為高溶解性/高滲透性;II類為低溶解性/高滲透性;III類為高溶解性/低滲透性;IV類為低溶解性/低滲透性。研究藥物的腸道滲透性與藥物在體內的生物利用度密切相關。利用離體小腸灌流模型，可以研究藥物的腸道滲透性。小腸灌流模型的使用大大降低了藥物的腸道滲透性試驗的復雜性，可以更加高效地篩選腸道高滲透性的化合物及藥物制劑。在實際的藥劑學理論教學或實驗教學中，應強調該類模型的原理、使用方法及實際操作等，加強學生對于生物屏障（Bio-barriers）模型的認識和理解，這對學生學習經皮給藥制劑理論具有很強的指導意義。

3 分子生物學技術

很多分子生物學技術，如RT-PCR技術、蛋白免疫印跡技術（SDS-PAGE）、電泳技術等都已經在藥劑學中得到應用。這些分子生物學技術主要用于藥劑學中蛋白、多肽及基因（DNA、RNA與PNA）的藥物遞送。蛋白和多肽類藥物存在的主要問題是不穩定性、易失活特性等。該類藥物的體內遞送一直是制劑的難點。評價該類藥物的穩定性往往需要電泳技術。蛋白多肽類物質在電場的作用下發生遷移，遷移的距離與蛋白多肽類的分子量有關。與標準分子量物質進行對比，可以判斷蛋白多肽的降解情況，來定性判斷制劑中蛋白多肽的穩定性。RNA干擾（RNAi）技術是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）誘發的、同源mRNA高效特異性降解的現象。由于使用RNAi技術可以特異性剔除或關閉特定基因的表達，所以該技術已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的治療領域。人們常采用RT-PCR技術擴增基因的含量。RT-PCR即逆轉錄PCR，是將RNA的逆轉錄（RT）和cDNA的聚合酶鏈式擴增反應（PCR）相結合的技術。RT-PCR技術靈敏而且用途廣泛，可用于檢測細胞組織中基因表達水平、細胞中RNA病毒的含量和直接克隆特定基因的cDNA序列等。這些分子生物學技術為基因藥物遞送系統的發展提供了可靠的基礎。在講授藥劑學中生物技術制藥一章時，可以將這些相關的分子生物學技術在教學中進行滲透，不斷充實學生的分子生物學基礎知識，并與藥劑學的相關研究進行結合，培養同時具有生物學知識和藥劑學知識背景的藥學綜合人才。

綜上，各種生物學技術在藥劑學的實踐研究中已經得到了很好的應用。學生對藥劑學的理解不應該僅局限在傳統的劑型設計中。教師在實際的理論教學中如何滲透各類生物學技術至關重要。在教學中，這些技術的引入對于培養具有國際化視野、多學科基礎、高素質的藥學綜合人才具有重要意義。

參考文獻

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