相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成DL－扁桃酸

趙 侖，唐 棟，吳志正

DL－扁桃酸，又名α－羥基苯乙酸，是一種應(yīng)用廣泛的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中間體，在各種有機(jī)反應(yīng)和藥物合成中用途廣泛。在醫(yī)藥方面由于它具有較強(qiáng)的抑菌作用，因而廣泛地應(yīng)用于治療泌尿系統(tǒng)疾病，殺菌劑扁桃酸烏洛托品就是其典型代表，同時(shí)也是合成其它一些抗生素藥物的重要中間產(chǎn)物，如解痙劑烏托品類［1］、末梢血管擴(kuò)張劑環(huán)扁桃酸酯等。而且在有機(jī)手性合成中它是一個(gè)重要的酸性光學(xué)拆分劑，廣泛地應(yīng)用于外消旋體氨基酸類、胺類等光學(xué)物質(zhì)的拆分。傳統(tǒng)的制備扁桃酸的方法為苯甲醛法，但由于在此反應(yīng)中需要使用到劇毒物質(zhì)氰化物，因而不安全且操作不便、步驟多、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，已經(jīng)逐漸被其它方法取代。目前國(guó)內(nèi)外用于合成扁桃酸主要采用相轉(zhuǎn)移催化(phase transfer catalysis，PTC)法［2－3］。相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)是在20世紀(jì)70年代初發(fā)展起來的。相轉(zhuǎn)移催化作用能使離子化合物與不溶于水的有機(jī)物質(zhì)在低極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，或加速這些反應(yīng)。這種方法現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、造紙、制革等行業(yè)。相轉(zhuǎn)移催化劑能加速或者能使分別處于互不相溶的兩種溶劑(液－液兩相體系或固－液兩相體系)中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)，催化劑把一種實(shí)際參加反應(yīng)的實(shí)體(如負(fù)離子)從一相轉(zhuǎn)移到另一相中，以便使它與底物相遇而發(fā)生反應(yīng)?，F(xiàn)階段隨著人們對(duì)實(shí)驗(yàn)工藝和反應(yīng)條件的不斷改進(jìn)，相轉(zhuǎn)移催化法也成功地應(yīng)用于扁桃酸的合成，并且收到了很好的效果，大大地提高了扁桃酸的得率。目前常用相轉(zhuǎn)移催化劑有:陰離子作反應(yīng)物時(shí)，相轉(zhuǎn)移催化劑常常是季銨鹽(四級(jí)銨鹽)、季鏻鹽、锍鹽或砷鹽;陽(yáng)離子作反應(yīng)物時(shí)，相應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑往往是冠醚或穴醚等［5－6］。本實(shí)驗(yàn)中我們采用了一種新的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑四乙基溴化銨，應(yīng)用于DL－扁桃酸的合成中取得了較好實(shí)驗(yàn)效果。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

DF－1x型集熱式磁力加熱攪拌器(江蘇金壇市金城國(guó)勝實(shí)驗(yàn)儀器廠);DZTW型電子調(diào)溫電熱套(河北黃驊市新興電器廠);攪拌器(上海南匯電訊器材廠);NICOLET－370紅外光譜儀(Nicolet公司制造)。

苯甲醛(化學(xué)純，天津市化學(xué)試劑二廠);三氯甲烷(分析純，北京市大興區(qū)安定鎮(zhèn)工業(yè)東區(qū));四乙基溴化銨(分析純，國(guó)藥集團(tuán))。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在250mL三頸燒瓶上配置攪拌器、冷凝管、滴液漏斗和溫度計(jì)。依次加入5.6mL苯甲醛、10mL氯仿和0.46g四乙基溴化銨，水浴加熱并攪拌。當(dāng)溫度升至56℃時(shí)，開始自滴液漏斗中加入70mL 30%的氫氧化鈉溶液，滴加過程中保持溫度在60～65℃，約20min滴加完畢，繼續(xù)攪拌40min，反應(yīng)溫度控制在65～70℃。反應(yīng)結(jié)束后，用100mL水稀釋反應(yīng)物并轉(zhuǎn)入250mL分液漏斗中，再用乙醚萃取2次(每次18mL)。將萃取后的水相用硫酸酸化至pH=2～3，再次用乙醚萃取2次(每次18mL)。將4次萃取后的醚層合并用無水硫酸鎂干燥，用水浴蒸除乙醚即得扁桃酸粗品。將粗產(chǎn)品置于轉(zhuǎn)入50mL的圓底燒瓶中，加入少量甲苯進(jìn)行回流，沸騰后補(bǔ)充甲苯至晶體完全溶解，趁熱過濾，母液靜置冷卻后晶體析出，過濾即得產(chǎn)品［7－9］。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

以四乙基溴化銨為催化劑，其用量為0.002mol，反應(yīng)溫度為65～70℃，改變反應(yīng)時(shí)間(從滴加氫氧化鈉開始)，產(chǎn)物收率列入表1中。

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

圖1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

由圖1可以看出，因反應(yīng)時(shí)間在60min之前時(shí)，生成扁桃酸的產(chǎn)率一直在升高，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加反應(yīng)更充分，因而產(chǎn)率增大;當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為60 min的時(shí)候，產(chǎn)品的收率達(dá)到最高;其后隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率明顯降低，這主要是由于隨著反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng)，體系中發(fā)生了一些副反應(yīng)，從而使副產(chǎn)物增多，同時(shí)產(chǎn)物扁桃酸也會(huì)發(fā)生一些分解，從而使產(chǎn)率降低。因此適宜的反應(yīng)時(shí)間為60 min。

2.2 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響

以四乙基溴化銨為催化劑，65～70℃下反應(yīng)60min，催化劑用量與產(chǎn)物收率(以苯甲醛計(jì)算)的關(guān)系列入表2中。

表2 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響

從圖2可以看出，隨著催化劑用量的增加，產(chǎn)物的得率增加，當(dāng)催化劑用量達(dá)到0.002mol時(shí)產(chǎn)率基本達(dá)到最高點(diǎn)，隨后增加催化劑的用量，產(chǎn)率也有所增加，但整體增加的幅度不大。且當(dāng)催化劑用量較多時(shí)會(huì)給后處理帶來較大困難，給反應(yīng)中引入雜質(zhì)，從而影響產(chǎn)物的純度。綜合考慮最佳的相轉(zhuǎn)移催化劑用量為0.002mol。

2.3 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

苯甲醛與三氯甲烷合扁桃酸，在反應(yīng)中三氯甲烷是過量的，在n(苯甲醛)∶n(四乙基溴化銨)=1∶0.002，反應(yīng)溫度65～70℃，反應(yīng)時(shí)間60min的條件下，改變?nèi)燃淄橛昧?，結(jié)果見表3。

圖2 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響

表3 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

圖3 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

由圖3可知，隨著反應(yīng)摩爾比的增加，扁桃酸的產(chǎn)率逐漸升高，當(dāng)反應(yīng)物的摩爾比為0.5時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最高;之后增加三氯甲烷的用量產(chǎn)率明顯下降。這主要是由于隨著三氯甲烷用量的增多，反應(yīng)混合物中氫氧化鈉的濃度相對(duì)減小，同時(shí)催化劑的濃度也會(huì)降低，進(jìn)而影響催化效果致使產(chǎn)率降低。因此，n(苯甲醛)∶n(三氯甲烷)=0.5時(shí)最合適。

3 產(chǎn)品分析與鑒定

合成的產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜表征IR(cm－1):1455、1487、1572(苯環(huán)骨架伸縮振動(dòng)吸收峰)，1289(羥基彎曲振動(dòng)吸收峰)，1718(羰基伸縮振動(dòng)吸收峰)，2632、2963(羧羥基伸縮振動(dòng)吸收峰)，3402、1048(醇羥基伸縮振動(dòng)吸收峰)，測(cè)試結(jié)果與文獻(xiàn)值相符。經(jīng)提純后:熔點(diǎn)為120～122℃與文獻(xiàn)值相符。

4 結(jié)論

結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果、后處理等因素考慮，由苯甲醛與氯仿在相轉(zhuǎn)移條件下合成扁桃酸外消旋體的最佳反應(yīng)條件:反應(yīng)溫度為 65 ～70℃，反應(yīng)時(shí)間為 60min，n(苯甲醛)∶n(三氯甲烷):n(四乙基溴化銨)=1∶2∶0.002，在此條件下產(chǎn)物最高收率可達(dá)72.41%。

［1］劉良.扁桃腈和扁桃酸的技術(shù)進(jìn)展［J］.精細(xì)化工化纖信息通訊，2002(1):6.

［2］陳紅飄，林原斌，劉展鵬.D/L扁桃酸的合成研究［J］.合成化學(xué)2002，10(8):186－189.

［3］張楠.手性化合物扁桃酸開發(fā)前景廣闊［N］.中國(guó)化工報(bào)，2002，2(21).

［4］李建生，郭英凱，吳靜，等.固體酸催化合成3－甲氧基－4－羥基苯乙醇酸［J］.精細(xì)與專用化學(xué)品，2006，14(13):16－18.

［5］龔楚儒，劉建明，周自懷，等.相轉(zhuǎn)移催化制備苦杏仁酸［J］.湖北師范學(xué)院學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，1988，8(2):79－82.

［6］Bigi F，Casiraghi G，Casnati G，Sartori G，Gasparri Fava G，Belicchi.M.F.J.Asymmetric electrophilic substitution on phenols.Enantioselective ortho－h(huán)ydroxyalkylation mediated by chiral alkoxyaluminum chlorides［J］.Org.Chem，1985，50(5018):368.

［7］Gathergood N，Zhuang W，J rgensen K.A.J.Catalytic Enantioselective Friedel－Crafts Reactions of Aromatic Compounds with Glyoxylate:A Simple Procedure for the Synthesis of Optically Active Aromatic Mandelic Acid Esters.Am.Chem Soc，2000，122(1251):217.

［8］覃春菀，劉艷凱.扁桃酸合成反應(yīng)的研究［J］.工藝與制備，2008，53(1):979－1006.

［9］焦家駿，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)［M］.上海:上海交通大學(xué)出版社，2000.