3-甲基吲哚合成工藝的優化

陳 芬

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3-甲基吲哚合成工藝的優化

陳 芬

（武漢職業技術學院 生物工程學院，湖北 武漢 430074）

用苯胺和環氧丙烷為原料，在銅系（Cu-ZnO-MnO／SiO2）催化劑作用下閉環得到3-甲基吲哚。采用正交設計研究確定了最佳合成工藝參數為：n苯胺：n環氧丙烷為3：1，nH2O：n環氧丙烷為10：1，最終環合溫度350℃，反應時間為25h。在最佳條件下收率達66％以上，純度為98％以上，達到了優化的目的。

3-甲基吲哚；合成；工藝優化

3-甲基吲哚是白色片狀結晶。熔點為95～97℃，沸點為265～266℃(100.66 kpa)。溶于乙醇和油中，微溶于水。3-甲基吲哚作為一種重要的吲哚衍生物，是有效的醫藥中間體和合成中間體，在醫藥方面可以合成解熱鎮痛劑、興奮藥、降壓藥、血管擴張藥、抗阻胺藥等。而且可以合成染料和植物生長激素等。它也是香料的原料，具有強烈的糞臭味，但是稀釋后具有優美的花香味，常用于茉莉、檸檬、紫丁香、蘭花和荷花等人造花精油的調合[1]。

3-甲基吲哚的應用十分廣泛，傳統合成方法路線較長、收率低、催化劑價格貴[2-4]。本文以苯胺和環氧丙烷為原料，反應先得到1-苯氨基-2-丙醇，1-苯氨基-2-丙醇在在銅系（Cu-ZnO-MnO／SiO2）催化劑作用下閉環得到3-甲基吲哚[5-8]，收率達68%以上。其反應式如下：

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

熔點測定儀(RY-1)；高效液相色譜儀(島津LC-20AT，色譜柱為Baseline 250 mm×4．6 mm C18反相柱，色譜柱填料粒徑5um；流動相采用甲醇：水=7：3，流量為1 mL／min；檢測波長為254 nm，色譜柱溫度為20～25℃)；核磁共振波譜儀（Bruker AV 300型，內標為TMS，溶劑為DMSO、CDCl3)；

硝酸銅、高錳酸鉀、苯胺、環氧丙烷、鹽酸、石油醚（以上試劑均為分析純）。

1.2 方法

1.2.1 催化劑的制備

將硅膠放入箱式電爐中，在105℃/ h 的速度程序升溫至800℃，恒溫12h，自然冷卻至室溫進行擴孔。將擴孔硅膠置入0.2mol/L 的Cu（NO3）2、0.05mol/L KMnO4混合溶液中，浸漬24h 取出，以120～130℃氮氣流干燥，置入箱式電爐，500℃下煅燒2h 取出，在氮氣保護下冷卻。將制得的催化劑裝入充滿氮氣的反應瓶中。

1.2.2 脫水、環化反應

將苯胺、環氧丙烷、水蒸氣按照一定的比例加入有催化劑及溶劑的反應瓶中，氮氣保護，加熱至300℃以上，攪拌25h，冷卻，氣相放空，液相析出固體，固體分別以熱水及稀鹽酸洗滌后得粗產物，用石油醚(60～90℃)重結晶一次，得到白色晶體即為3-甲基吲哚，稱重，并用核磁共振儀對產物進行表征，用RY-1熔點儀測定其熔點，用高效液相色譜儀檢驗其純度。經測得3-甲基吲哚的熔點為96～97℃，色譜純度大于98％；1HNMR（溶劑為DMSO,TSM為內標），δ：7.6(s，1H,NH)，7.1～7.5(m，4H，PhH)，6.8(s，1H，CH)，2.3(s，3H，CH3)；與文獻基本一致[5]。

1.3 產品檢測

用RY-1熔點儀測定產品的熔點對結果進行判斷，先把儀器預熱20 min，將裝有待測物質3-甲基吲哚的毛細管置入到油浴管中，通過觀察窗觀毛細管內樣品的熔化過程，及時按下“初熔”鍵，初熔已被貯存。出現終熔時，按下“終熔”鍵，顯示屏上的數字保持不動，這個數值就是終熔值。

2 結果與討論

在3-甲基吲哚的合成中有很多的因素在影響著合成的收率，主要因素有：原料配比、反應時間、環合溫度等。

2.1 原料配比對反應結果的影響

2.1.1 n苯胺: n環氧丙烷對反應結果的影響

實驗條件：nH2O：n環氧丙烷為10:1，環合溫度350℃，常壓氮氣保護，反應25 h（見表1）。

較高的苯胺與環氧乙烷的物質的量比對3-甲基吲哚的收率有利，當n苯胺：n環氧丙烷＞2:1時，產品收率提高不大，對反應結果貢獻不大，而二者比例相差越大對于后處理越復雜，因此一般選擇n苯胺：n環氧丙烷=2:1。

表1 n苯胺：n環氧丙烷對反應結果的影響

表2 nH2O：n環氧丙烷對反應結果的影響

2.1.2 nH2O：n環氧丙烷對反應結果的影響

實驗條件：n苯胺：n環氧丙烷=2:1，環合溫度350℃，常壓氮氣保護，反應25 h（見表2）。

這是因為水蒸氣可以加快產物從催化劑表面的脫附，減少副反應，提高3-甲基吲哚的選擇性，并起到清焦作用，延長催化劑的使用壽命。但水蒸氣加入過多，造成能耗增加。水蒸氣與環氧丙烷的配比為10:1較宜。

2.2 反應時間對反應結果的影響

實驗條件：n苯胺：n環氧丙烷=2:1，nH2O：n環氧丙烷為10:1，環合溫度350℃，常壓氮氣保護反應數小時（見表3）。

反應時間長，有利于提高環氧丙烷的轉化率，但過長的接觸時間使得3-甲基吲哚發生連串副反應，降低了收率。因此反應時間以25h為宜。

表3 nH2O：n環氧丙烷對反應結果的影響

表4 環合溫度對反應結果的影響

2.3 環合溫度對反應結果的影響

實驗條件：n苯胺：n環氧丙烷=2:1，nH2O：n環氧丙烷為10:1，環合溫度300~450℃，常壓氮氣保護反應25h（見表4）。

催化劑的活性溫度范圍為300～400℃，溫度升高利于提高1-苯氨基-2-丙醇的環化，但當溫度高于350℃，選擇性下降，主要是發生了脫烷基反應，產物分析表明，吲哚的含量增加，而3-甲基吲哚的收率降低；另外，析碳現象隨溫度升高而加劇，因此 最佳的反應溫度為 350℃。

2.4 正交實驗設計

綜上結論，根據確定的幾個影響因素進行了正交實驗設計，結果如表5和表6所示。

表5 3-甲基吲哚合成影響因子水平表

表6 正交實驗及實驗結果

從正交表中的極差數據分析中可以看出對3-甲基吲哚合成影響最大的因素是最終的環合溫度(因素D)，其次是物料配比(因素A)、反應時間(因素C)，和物料配比(因素B)。從極差(R)數據分析可知最佳的合成條件為A2B3C3D2，即物料配比n苯胺：n環氧丙烷為2：1，nH2O：n環氧丙烷為10：1 ，最終環合溫度350"C，反應時間為25h。

2.5 最佳工藝條件的驗證

在最佳合成條件下，重復上述實驗，數據如表7所示。

表7 最佳條件穩定性實驗

3次重復實驗表明，優化后的合成工藝穩定可靠，收率都比文獻高(文獻報道為45％)，達到66％ 以上。

3 結論

合成3-甲基吲哚的優化工藝條件為：物料配比n苯胺：n環氧丙烷為3：1，nH2O：n環氧丙烷為10：1 ，最終環合溫度350"C，反應時間為25h。 在此條件下，收率達67％以上，產品純度98％以上，工藝條件重復性好，穩定性高，工藝簡單，適于工業化生產。

[1] 溫俊峰．3-甲基吲哚的合成研究進展[J]．榆林學院學報，2011，21(6)：15-17．

[2] 郭紅云，田金金．堿性離子液體催化下一鍋三組分合成螺環吲哚衍生物[J]．有機化學，2011，31(5)：752-756．

[3] 劉冬妍．由苯胺和丙三醇氣相催化合成3一甲基吲哚[D]．大連：遼寧師范大學，2010．

[4] 邢俊德，王利珍．3一甲基吲哚的制備[J]．中國醫藥工業雜志，2009，40(5)：336-337．

[5] 李威，王亞樓．吲哚環化合物的經典合成方法及研究進展[J]．化工中間體，2010，(5)：1-7．

[6] Brancale A，Silvestfi R．Indole，a core nucleus for potent inhibitom of tubulin polymerization[J]．Medicinal Research Reviews，2007，27( 2 )：209-238

[7] Agarwal A，Srivastava K，Puri S K，et a1．Synthesis of substituted indole derivatives as new class of antimalarial agents[J]．Bioorg. Med. Chem. Ltee，2005，15：3133-3136．

[8] C．A．Simoneau，A．M．Strohl and B．Ganem．One-pot synthesis of poly-substituted indoles ? from aliphatic nitro compounds under mildconditions[J]．Tetrahedron Leters，2007，48：1809 - 1811．

Optimization for Synthesis of 3-methyl Indole

CHEN Fen

(Biology Engineering Department, Wuhan Polytechnic, Wuhan Hubei 430074, China)

In this article，we used Aniline and Epoxy propane as raw materials，under the copper System (Cu-ZnO-MnO / SiO2) catalyst，closed-loop and successfully obtain 3-methyl-indole．By studying the orthogonal design,we determine the optimum synthesis process parameters: n Aniline : n Epoxy propane is 3：1, nH2O：n Epoxy propane is 10：1, The final cyclization temperature 350 ℃, reaction time is 25h. Under the optimal conditions, the yield was above 66%, the purity was more than 98%. In this way, we achieve the purpose of optimization.

3-methyl Indole；Synthesis；Process Optimization

陳芬（1966-），女，副教授，碩士，研究方向：生物化學與技術、生物分離與純化技術.

O625.51

A

2095－414X(2014)06－0064－04