抗磷脂抗體與體外受精-胚胎移植結局的Meta分析

倪亞莉，鄧偉，張霖

（甘肅省婦幼保健院，蘭州 730050）

抗 磷 脂 綜 合 征（antiphospholipid syndrome，APS）是一類由抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）引起的自身免疫性疾病，主要由狼瘡樣抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，aCL）和抗β2 糖蛋白Ⅰ（anti-β2glycoprotein-I，抗β2GP-Ⅰ）組成，APA 陽性并伴有血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象被稱為APS［1］。既往研究表明APA 陽性的婦女易發生復發性流產和妊娠晚期并發癥如妊娠期高血壓綜合征、胎兒宮內發育遲緩等［2］。進一步研究發現，APA 可能與體外受精-胚胎移植（IVF-ET）種植失敗、種植后妊娠丟失相關［3］。但Hornstein等［4］Meta分析結果顯示，APA 陽性是否與IVF 結局無明顯關聯。此后又有多個類似研究對APA 與IVFET 結局的關系進行了相關研究，但結果不一。鑒于上述情況，我們再次對APA 與IVF-ET 結局的關系進行系統評價，以期提供臨床決策。

資料與方法

一、納入標準

1.研究設計：國內外公開發表的關于APA 和不孕癥關系的回顧性或前瞻性隊列研究，且至少報道了一個本研究涉及的結局指標，文種限中文、英文。

2.研究對象：實驗室確診APA 陽性及陰性的擬接受IVF-ET 治療的不孕癥患者，既往無不良孕產史、無免疫系統疾病、無血液病及血栓性疾病、無其他系統疾病史；無不良流產史；月經周期和基礎內分泌正常；無子宮器質性疾患；無衣原體、支原體、淋病及艾滋病病毒感染等病史。血常規、凝血相關項目等檢查均正常。

3.結局觀察指標：胚胎種植失敗率、臨床妊娠率、流產率、活產率。

二、檢索策略

以“antiphospholipid antibodies”、“autoantibodies”、“anticardiolipin”、“lupus anticoagulant”、“β2-glycoprotein I”、“infertility”、“in vitro fertilization”、“embryo transfer”、“pregnancy rate”、“implantation failure and reproductive failure”為英 文檢索詞，計算機檢索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫等，收集符合納入標準的研究，檢索時限均為從建庫至2013年3月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻。

三、資料提取與質量評價

由兩名評價員獨立提取納入研究資料，包括試驗設計方法，期刊名稱，第一作者，出版年，國別，退出或失訪患者的比例，評價指標等，然后對結果進行交叉核對，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或與第三位研究員協商確定。采用Cochrane Handbook提供的方法對文獻進行質量評價。

四、統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0 軟件進行Meta分析。對納入研究進行異質性分析，統計學異質性采用卡方檢驗，檢驗水平為α＝0.10，對無異質性（P＞0.10）的研究結果采用固定效應模型合并效應量，存在異質性（P＜0.10）的則采用隨機效應模型分析。如研究間異質性太大，無法進行Meta分析時，則進行描述性分析。

結 果

一、檢索結果

初檢文獻956篇。通過閱讀摘要和全文排除后納入28篇，最后經過認真閱讀全文，最終納入符合標準的9篇文獻。共1 160例研究對象。所有納入研究基本特征詳見表1。

二、Meta分析結果

1.種植失敗率比較：9 個研究報道了APA 陽性組與陰性組的種植失敗率，各研究結果間異質性檢驗結果顯示I2＝12%，P＝0.34，采用固定效應模型進行數據合并。Meta分析結果顯示：OR＝0.98，95%CI（0.78，1.24），兩組間種植失敗率差異無統計學意義（P＝0.88）（圖1）。

2.臨床妊娠率比較：9 個研究報道了APA 陽性組與陰性組的臨床妊娠率，各研究結果間異質性檢驗結果顯示：I2＝15%，P＝0.31，采用固定效應模型進行數據合并。Meta 分析結果顯示：OR＝1.01，95%CI（0.81，1.26），兩組間臨床妊娠率差異無統計學意義（P＝0.93）（圖2）。

3.活產率比較：8 個研究報道了APA 陽性組與陰性組的活產率，各研究結果間異質性檢驗結果顯示I2＝0%，P＝0.49，采用固定效應模型進行數據合并。Meta分析結果顯示：OR＝1.02，95%CI（0.80，1.29），兩組間活產率差異無統計學意義（P＝0.88）（圖3）。

4.流產率比較：9 個研究報道了APA 陽性組與陰性組的流產率的比較，各研究結果間異質性檢驗結果顯示：I2＝56%，P＝0.02，存在中度異質性，故采用隨機效應模型進行數據合并。Meta分析結果顯示：OR＝1.13，95%CI（0.60，2.11），兩組間流產率差異無統計學意義（P＝0.71）（圖4）。

表1 納入研究的基本情況

圖1 APA 陽性組與陰性組種植失敗率的Meta分析

圖2 APA 陽性組與陰性組臨床妊娠率的Meta分析

圖3 APA 陽性組與陰性組活產率的Meta分析

圖4 APA 陽性組與陰性組流產率的Meta分析

討 論

正常免疫狀態下磷脂作為細胞膜基本成分，不存在抗原性。當增殖和代謝活躍的組織和器官如睪丸、卵巢、子宮內膜等細胞處于免疫紊亂狀態時，細胞膜磷脂內側極性端暴露，與磷脂結合蛋白結合，形成磷脂-磷脂結合蛋白復合物，則具有抗原性，在APA 的作用下，進而可導致不明原因的動靜脈血栓形成、血小板減少、病理妊娠等一系列臨床征象。其相關發病機制可能是由于APA 造成胎盤微血栓形成導致胎盤灌注不足并影響滋養細胞的侵襲能力，從而造成胎盤植入不良［14］。2005年悉尼國際血栓止血學會APS修訂標準分為臨床和實驗室兩方面內容，須同時符合一項臨床指標和一項實驗室指標方能診斷為APS，間接指出了APS與反復早期流產、子癇等病理妊娠有密切關聯，單項APA 陽性只是APS診斷的條件之一，僅APA 陽性而無臨床癥狀者并不必然發生病理妊娠［15］。臨床相關研究中也發現APA 陽性的女性患者不孕、習慣性流產、先兆子癇、胎兒宮內發育遲緩等發生率增高，不孕和流產的婦女APA 陽性率亦高于正常婦女［16］，但某些感染性疾病的患者甚至正常孕婦，盡管血清APA 陽性仍然可以正常妊娠［17］。國內關于APA 與IVF 結局關系的研究中也僅發現在反復胚胎種植失敗的不孕患者中APA 陽 性 率 明 顯 增 高［18］。本 研 究 顯 示，APA 與IVF-ET 的結局指標如種植失敗率、臨床妊娠率、流產率、活產率無明顯相關性。但本研究中所納入文獻的APA 陽性定義存在較大差異，各個實驗室對APA 的檢查方法存在一定差異，本觀察中可能存在尚未注意到的致病抗體，故需要進一步擴大對APA 的檢測范圍；或需要聯合多個抗體來提高對APS的確診率；或需要對單個抗體進行亞組分析以進一步明確APA 作用機制；此外，影響IVF-ET 結局的原因諸多，因未能獲取納入研究的原始資料，不能對研究對象進行深入的亞組研究，在一定程度上降低了本研究結果的可信性。

綜上所述，基于當前的研究證據表明，APA 與IVF-ET 的結局無明顯相關性，對擬行IVF-ET 的婦女是否常規行APA 檢測尚需深入研究。此外，APS的臨床指標中并不包含不孕因素，故對于僅APA 陽性而無其他相關臨床癥狀的不孕婦女是否進行治療尚需進一步研究。由于Meta分析本身有一定的局限性，其結果的可靠性依賴于納入文獻的數量、質量。盡管我們對納入文獻進行了嚴格的篩選，但各試驗的研究對象仍不盡完全相同，在一定程度上影響了研究結果的準確性，今后尚需大樣本、高質量隨機對照試驗作進一步證實。

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