尿酸水平與急性缺血性腦卒中出院不良結(jié)局的關(guān)系

谷新醫(yī) 劉文博 孫建平 王久武 梁 金 馬 強(qiáng)＊ 佟偉軍

1）大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 大連 116001 2）蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 蘇州 215123

尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，隨著高嘌呤、高蛋白飲食的增加，我國高尿酸血癥患病率逐年增高，血尿酸與急性缺血性腦卒中預(yù)后存在一定關(guān)系，但尿酸升高是否是腦卒中獨立危險因素或具有神經(jīng)保護(hù)作用尚存爭議。

1 對象與方法

1．1 研究對象 以大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院急性腦卒中患者作為研究對象。連續(xù)性納入2009-01—2012-012所有住院急性腦卒中患者3 102例。采用統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查表，對上述所有調(diào)查對象進(jìn)行相關(guān)資料收集。

1．2 研究方法 采用回顧性隊列研究方法。

1．2．1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中國腦血管病防治指南（2004）；②高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90mmHg或服用降血壓藥物者為高血壓；③血糖偏高的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖＞5．6mmol／L（110mg／dL）［14］；④血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總膽固醇（TC）≥5．72mmol／L，甘油三酯（TG）≥1．7 mmol／L，高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）＜1．04 mmol／L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4．14 mmol／L，以上4項只要滿足1項即為血脂異常［15］。

1．2．2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①初發(fā)或復(fù)發(fā)急性腦卒中；②經(jīng)電子計算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）掃描或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診為急性腦梗死患者；③年齡≥40歲。

1．2．3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確的腫瘤病史、自身免疫性疾病史；③入院前有明確感染性疾病史；③有嚴(yán)重肝、腎疾病；④發(fā)病前任何原因所致日常生活不能自理者；

1．2．4 調(diào)查內(nèi)容：人口學(xué)、生活方式、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查、輔助檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等。吸煙定義：平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1a及以上者。飲酒定義：平均每周飲酒50g（啤酒和果酒按相當(dāng)?shù)木凭坑嫞┘耙陨喜⑦B續(xù)飲1a及以上者。

1．2．5 實驗室檢查：患者入院后24h內(nèi)完成血常規(guī)和生化常規(guī)等指標(biāo)的檢測。①測定空腹血糖；②生化指標(biāo)的測定：于清晨抽取空腹靜脈血5mL，分離血清，應(yīng)用日立7020全自動生化分析儀進(jìn)行測定；③血常規(guī)；④凝血四項。

1．3 統(tǒng)計分析方法

1．3．1 結(jié)局定義：患者出院時（如果住院時間超過14d，在第14天進(jìn)行評定作為結(jié)局），由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科主管醫(yī)師，按照modified Rankin’s scale（mRS）腦卒中量表對所有研究對象進(jìn)行評分。患者存活出院時，mRS≥3分為殘疾；如果死亡，則由醫(yī)院內(nèi)部的死因鑒定委員會確定其死因，由主治醫(yī)生填寫病例死亡登記表和死亡證明書，并將死亡的相關(guān)信息填寫在病例調(diào)查表中，殘疾或死亡為不良結(jié)局。

1．3．2 統(tǒng)計分析方法：用EpiData3．1軟件建立數(shù)據(jù)庫，由數(shù)據(jù)核查人員對2次獨立的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查，發(fā)現(xiàn)不一致的數(shù)據(jù)，由專門人員通過查閱原始調(diào)查表予以糾正，并形成最終數(shù)據(jù)庫。0分≤mRS≤2分為無結(jié)局（對照組），3分≤mRS≤5分為殘疾組，mRS＝6分為死亡組，3分≤mRS≤6分為殘疾和死亡復(fù)合結(jié)局組。無結(jié)局組、殘疾組和死亡組一般情況比較，連續(xù)性資料正態(tài)分布采用方差分析，偏態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料比較用卡方檢驗。采用單因素和多因素非條件Logistic回歸分析，計算不同危險因素、不同尿酸水平對出院時以無結(jié)局組為參照，與不良結(jié)局發(fā)生的比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（95%confident interval，95%CI）。應(yīng)用SAS 9．2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，雙側(cè)檢驗，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 急性缺血性腦卒中不同亞型、不同結(jié)局的分布 見表1。

表1 急性缺血性腦卒中不同亞型、不同結(jié)局的分布 ［n（%）］

2．2 不同結(jié)局急性缺血性腦卒中患者入院基線資料 見表2。

2．3 急性缺血性腦卒中發(fā)生復(fù)合結(jié)局（殘疾、死亡）危險因素的多因素非條件Logistic分析 見表3。

2．4 不同尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局的非條件Logistic回歸分析

2．4．1 不同尿酸水平急性缺血性腦卒中患者短期不良結(jié)局的分布：見表4。

2．4．2 不同尿酸水平與腦卒中病人短期不良結(jié)局的非條件Logistic回歸分析：見表5。

2．4．3 不同尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局的多因素：非條件Logistic回歸分析：見表6。

3 討論

本研究中，不同缺血性腦卒中亞型有不同的構(gòu)成，腦血栓在無結(jié)局中占77．72%，在不良結(jié)局中占22．28%；腦栓塞在無結(jié)局中占63．08%，在不良結(jié)局中占36．92%；腔隙性梗死占86．82%，在不良結(jié)局中占13．18%。

表2 不同結(jié)局急性缺血性腦卒中患者入院基線資料

表3 急性缺血性腦卒中發(fā)生復(fù)合結(jié)局（殘疾、死亡）危險因素的多因素非條件Logistic分析

表4 不同尿酸水平急性缺血性腦卒中患者短期不良結(jié)局的分布 ［n（%）］

表5 不同尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局的單因素非條件Logistic回歸分析

表6 不同尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局的多因素非條件Logistic回歸分析

表3中我們可以得出，發(fā)病年齡、呼吸次數(shù)、體溫、心率、高血糖、房顫史、腦卒中史是發(fā)生不良結(jié)局的危險因素，而發(fā)病入院時間、住院時間是保護(hù)因素，有以下幾點原因：（1）病情較輕，發(fā)病-入院時間較長；（2）轉(zhuǎn)院的患者，發(fā)病-入院時間較長。

以往研究顯示，尿酸水平與缺血性腦卒中患者短期不良結(jié)局呈正相關(guān)；一項小規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者每增加59．5μmol／L尿酸可使良好的預(yù)后提高12%［1］。但也有相反的觀點，顯示急性缺血性腦卒中早期尿酸增高與腦卒中的嚴(yán)重程度及預(yù)后有明顯關(guān)系［2-3］。兩者結(jié)果不一致，與選擇的病例、樣本大小及觀察時間等不同有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局的單因素非條件Logistic回析顯示，尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局呈U 型，與國外研究結(jié)果一致［4］，尿酸水平在＞256．8～317．1水平時具有保護(hù)作用，而≤256．8 或＞317．1時具有危害性。可能與濃度過低、氧化不足、濃度過高，過氧化有關(guān)。尿酸的保護(hù)作用體現(xiàn)在尿酸的抗氧化作用使血管內(nèi)皮一氧化氮合酶活性得以維持，保護(hù)內(nèi)皮功能，動物和人體實驗均顯示，缺血性腦卒中早期于重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓后血清內(nèi)源性尿酸水平較高者臨床病程與功能、影像學(xué)預(yù)后均較好；與rt-PA 聯(lián)合應(yīng)用時，外源性UA可阻止內(nèi)源性UA 的下降，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能，減少炎癥反應(yīng)，甚至延長溶栓時間窗；Amaro等［5-6］提出進(jìn)行URICO-ICTUS 3 期實驗將UA聯(lián)合rt-PA 用于卒中發(fā)生5h患者以改善預(yù)后，結(jié)果令人期待。血尿酸水平升高致缺血性腦卒中的原因可能為：（1）使血脂和載脂蛋白代謝異常，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。尿酸在腎臟大量沉積，引起腎功能減退，導(dǎo)致HDL 大量排放，ApoA 降低，LDL 大量堆積，使ApoB代謝受阻，ApoA／ApoB比例下降。（2）可通過增加血漿黏度及使介質(zhì)中離子的強(qiáng)度增強(qiáng)，從而使血漿蛋白與紅細(xì)胞靜電排斥力降低，蛋白在紅細(xì)胞表面的吸附增強(qiáng)，細(xì)胞膜變硬，紅細(xì)胞變形性降低，增加發(fā)生血栓性疾病的危險性。（3）尿酸鹽結(jié)晶容易析出，沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜，引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血小板黏附、聚集，也可使血小板快速釋放ATP、ADP、5-羥色胺，繼以較慢釋放全部內(nèi)含物及啟動凝血過程。（4）最近有研究報道，UA 在體外細(xì)胞培養(yǎng)可激活人類T 細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，血尿酸可使血漿中的抗氧化物濃度降低，導(dǎo)致自由基消除能力下降，氧自由基生成增多，參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈硬化。（5）HUA 使血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮素分泌增多而一氧化氮分泌減少，而NO 減少與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。（6）血尿酸可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，同時刺激單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）合成，MCP-1作為動脈硬化的趨化因子，促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。（7）高尿酸能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)和誘導(dǎo)納敏感性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，從而使血壓升高，血壓升高又會引起腎小動脈硬化，增加腎血管阻力，使腎小管缺氧，其結(jié)構(gòu)和功能受損，缺氧可致乳酸生成增多，乳酸對尿酸排泄有競爭抑制作用，尿酸排泄進(jìn)一步受阻［7］。

經(jīng)調(diào)整因素包括年齡、發(fā)病-入院時間、住院時間、體溫、高血糖、腦卒中史、尿酸水平與腦卒中患者短期不良結(jié)局的多因素非條件Logistic回歸分析顯示，尿酸水平與缺血性腦卒中無明顯關(guān)系。分析原因：（1）我們采用回顧性隊列研究，根據(jù)現(xiàn)有的資料追溯在研究開始到之后的某個時節(jié)內(nèi)或到研究截止為止；（2）樣本不足；（3）不良結(jié)局低，住院時間短。可通過前瞻性隊列研究、繼續(xù)跟蹤等解決。

在發(fā)展中國家，腦血管病是致殘的主要原因，也是引起死亡的第3大疾病。傳統(tǒng)的危險因素，如高血壓、高脂血癥在卒中的治療中已得到很好的控制，但我們迫切需要找出其他的在一般人群中廣泛存在且易測定、治療的危險因素，以改善患者的預(yù)后，減少致殘率和病死率。將尿酸水平控制在一定的范圍內(nèi)，使其對腦血管病起保護(hù)作用［8］。

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