MyoD介導(dǎo)肌肉特異性基因染色質(zhì)重塑激活與成肌分化控制

熊琪+李曉鋒+索效軍+張年+劉洋+陳明新

摘要：骨骼肌纖維的數(shù)目由出生前肌源細(xì)胞的成肌分化進(jìn)程所決定，直接影響家畜的生長(zhǎng)潛能和肉質(zhì)。MyoD依賴的肌肉特異性基因的染色質(zhì)重塑激活是控制成肌分化的重要方式，其作用模式已有一些報(bào)道。PI3K/Akt和p38信號(hào)也參與了這一過(guò)程的調(diào)控。對(duì)這一研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：成肌分化;MyoD;染色質(zhì)重塑;肌纖維數(shù)目

中圖分類號(hào)：Q952 ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B ? ? ? ? ?文章編號(hào)：0439-8114（2014）20-4780-03

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2014.20.002

MyoD-mediated Chromatin Remodeling Activation of Muscle Specific Gene and Myogeneis Regulation

XIONG Qi， LI Xiao-feng， SUO Xiao-jun， ZHANG Nian， LIU Yang， CHEN Ming-xin

（Institute of Animal and Veterinary Science/ Hubei Key Laboratory of Animal Embryo Engineering and Molecular Breeding， Hubei Academy of Agriculture Sciences，Wuhan 430064，China）

Abstract： In domestic animals， a change in the number of fibers that form during myogenesis can have a profound effect on the total muscle mass of the adult animal， long-term growth potential and meat quality of the animal. The MyoD-mediated chromatin remodeling activation of muscle-specific gene is an important way to control myogenesis. The action models were reported. The PI3K/Akt and p38 signaling pathway involved in the regulation were reviewed.

Key words： ?myogenesis;MyoD;chromatin remodeling;muscle fiber number

骨骼肌纖維是骨骼肌的主要組成部分，肌纖維的數(shù)目和大小直接影響家畜的胴體性狀。肌纖維的肥大主要發(fā)生在出生之后，而肌纖維數(shù)目則早在出生前就已定型，受骨骼肌源細(xì)胞的成肌分化所控制[1]。成肌轉(zhuǎn)錄因子（MRF）家族成員中最重要的成肌決定因子MyoD，不但介導(dǎo)成肌分化的定向，還控制著成肌細(xì)胞的融合與肌纖維的形成。其在成肌分化中的重要作用主要是通過(guò)控制特定時(shí)段基因的有序轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)已有大量關(guān)于MyoD與多種轉(zhuǎn)錄因子、乙酰轉(zhuǎn)移酶及染色質(zhì)修飾復(fù)合物介導(dǎo)下肌肉特異性基因染色質(zhì)重塑的報(bào)道，及其調(diào)控該過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。為人們認(rèn)識(shí)成肌分化的控制因素及肌纖維數(shù)目的遺傳差異提供了參考。

1 ?成肌分化控制與肌纖維數(shù)目

家畜的肌纖維數(shù)目不僅影響骨骼肌的生長(zhǎng)潛能和耐受性，還與肉質(zhì)密切相關(guān)。肌纖維的形成大致分為兩個(gè)成肌階段：①肌源干細(xì)胞增殖后，分化融合形成初級(jí)肌纖維;②繼發(fā)增殖的肌源細(xì)胞以初級(jí)肌纖維為支架，融合形成更小更多的次級(jí)肌纖維[2]。組織切片及基因表達(dá)研究表明，綿羊肌纖維的形成在胚胎期的第85天[3];牛初級(jí)肌纖維的形成在妊娠的第47天前，次級(jí)肌纖維的形成約在胚胎期的第90天[4];豬初級(jí)肌纖維和次級(jí)肌纖維的形成分別在胚胎的第30～60天及第54～90天[5]。不同物種的肌纖維數(shù)目及同一物種的不同品種間肌纖維數(shù)目存在差異的原因是，初級(jí)纖維和次級(jí)纖維的形成過(guò)程均受肌源細(xì)胞的增殖和分化控制，而多種因素都會(huì)影響這些過(guò)程。如生肌抑制素Myostatin基因突變后，肌源細(xì)胞的增殖和成肌分化不受控制[6]，引起初級(jí)纖維和次級(jí)纖維形成的加速，最終導(dǎo)致肌纖維總數(shù)增加[2]。以生長(zhǎng)快速著稱的瘦肉型皮特蘭豬與杜洛克豬的比較研究發(fā)現(xiàn)，皮特蘭豬初級(jí)纖維形成期時(shí)成肌分化程度較低，次級(jí)纖維形成期時(shí)成肌分化程度較高，但最終肌纖維數(shù)目多于杜洛克豬，因此具備了出生后肌肉肥大的潛能[7]。以上的研究結(jié)果表明，肌纖維數(shù)目的多少與成肌分化的控制因素直接有關(guān)。

2 ?MyoD依賴的肌肉特異性基因的染色質(zhì)重塑激活是控制成肌分化的重要方式

肌肉細(xì)胞定向分化為終末肌管的過(guò)程中，基因組部分區(qū)域的染色質(zhì)需要進(jìn)行組蛋白修飾及結(jié)構(gòu)重塑，以維持新的基因表達(dá)模式。這種表達(dá)模式既需要抑制無(wú)關(guān)基因的表達(dá)，也需要選擇性并有序地激活肌肉特異性基因的表達(dá)。如肌肉特異性基因調(diào)控區(qū)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在未分化的增殖肌源細(xì)胞中呈抑制狀態(tài)，在分化的肌細(xì)胞中呈開(kāi)放狀態(tài)[8，9]。而增殖相關(guān)基因調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在未分化的增殖肌源細(xì)胞中呈開(kāi)放狀態(tài)，在分化的肌細(xì)胞中呈抑制狀態(tài)[10]。Strahl等[11]發(fā)現(xiàn)組蛋白的不同修飾狀態(tài)影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及染色質(zhì)開(kāi)放程度。

MyoD家族基因?qū)儆趬A性螺旋一環(huán)一螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子，是肌肉特異性基因表達(dá)的主要調(diào)控因子。高通量的CHIP測(cè)序研究表明在成肌分化過(guò)程中，MyoD可與基因組的約25 000個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，但是其中只有1 953個(gè)基因表達(dá)改變[12]。說(shuō)明僅有MyoD的結(jié)合不足以激活基因的表達(dá)，還需要其他因子的參與。組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（Histone acetyltransferases，HATs），去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）和染色質(zhì)重塑復(fù)合物（SWItch/Sucrose NonFermentable，SWI/SNF）等染色質(zhì)修飾因子協(xié)同MyoD調(diào)控肌肉特異位點(diǎn)的機(jī)制已被廣泛報(bào)道[9，13，14]。HDACs通過(guò)抑制MyoD的活性，阻止其在未分化的細(xì)胞中激活靶基因。而HATs則與募集的SWI/SNF共同正調(diào)控MyoD，激活肌肉特異性基因的表達(dá)，促進(jìn)肌肉發(fā)育。在未分化肌源細(xì)胞中，組蛋白H3的乙酰化位點(diǎn)K9、K14受去乙酰化酶Sir2（一種Ⅲ類HDAC）復(fù)合物的抑制（圖1a），K27位點(diǎn)被YY1–Ezh2–HDAC1復(fù)合物中的甲基轉(zhuǎn)移酶Ezh2所甲基化（圖1c），肌肉特異性基因轉(zhuǎn)錄受抑;分化開(kāi)始后，[NAD+]/[NADH]比例的下降使Sir2失活， MyoD從Sir2介導(dǎo)的阻抑中釋放出來(lái)，被PCAF乙酰化，組蛋白H3的K9、K14位點(diǎn)被乙酰化（圖1b），YY1-Ezh2-HDAC1抑制復(fù)合物也被MyoD、HATs及SWI/SNF等激活復(fù)合物所取代，使組蛋白H3的K27位點(diǎn)去甲基化（圖1d），肌肉特異性基因轉(zhuǎn)錄激活。

以上描述的是MyoD介導(dǎo)肌肉特異性基因轉(zhuǎn)錄激活的一般模式，MyoD介導(dǎo)激活肌肉特異基因表達(dá)的形式是可變的。例如，在晚期階段基因的轉(zhuǎn)錄激活是由MyoD產(chǎn)生的前饋機(jī)制所介導(dǎo)，即MyoD作用于晚期基因（如Des、Myl1、Mylpf、Myh3等）的轉(zhuǎn)錄需要先激活早期基因MEF2D的表達(dá)[15]。另有研究報(bào)道晚期基因的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑還需要轉(zhuǎn)錄因子Myogenin的結(jié)合[16]。在一些肌肉特異基因的啟動(dòng)子區(qū)，核小體可能會(huì)阻礙MyoD與E-box的結(jié)合，MyoD可能需要其他因子的輔助才能結(jié)合上去，如Pbx在MyoD對(duì)Myogenin的轉(zhuǎn)錄激活中就扮演這樣的角色[13]。因此MyoD作用于肌肉特異性基因的染色質(zhì)重塑是個(gè)復(fù)雜的有序的過(guò)程。一個(gè)模型不完全適用于所有肌肉特異基因的轉(zhuǎn)錄激活。

3 ?MyoD依賴的肌肉特異位點(diǎn)的染色質(zhì)重塑受PI3K/Akt和p38信號(hào)共同調(diào)控

PI3K-Akt和p38信號(hào)通路被認(rèn)為是兩條平行的級(jí)聯(lián)通路，在肌肉特異位點(diǎn)的染色質(zhì)重塑過(guò)程中交匯，共同介導(dǎo)MyoD依賴的肌肉特異性基因的轉(zhuǎn)錄。

3.1 ?PI3K/AKT信號(hào)

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）軸被認(rèn)為在肌肉細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)過(guò)程中具有重要正向調(diào)控作用，IGFs在次級(jí)纖維的形成過(guò)程中分子表達(dá)量增加，它的作用是刺激成肌細(xì)胞增殖，維持肌纖維的分化。IGF2在成肌分化過(guò)程中自分泌，結(jié)合于IGF1受體上，激活PI3K/AKT信號(hào)，調(diào)控肌肉特異基因的表達(dá)[17]。其重要機(jī)制是級(jí)聯(lián)激活的AKT1和AKT2通過(guò)磷酸化乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的C端區(qū)域，促進(jìn)MyoD與乙酰轉(zhuǎn)移酶（p300、PCAF）形成復(fù)合體，對(duì)肌肉特異性基因的染色質(zhì)進(jìn)行乙酰化修飾;加入PI3K信號(hào)通路抑制劑會(huì)阻礙乙酰轉(zhuǎn)移酶P300和PCAF募集到肌肉特異基因的啟動(dòng)子/增強(qiáng)子區(qū)，導(dǎo)致肌肉特異位點(diǎn)染色質(zhì)組蛋白乙酰化受阻，甲基轉(zhuǎn)移酶Ezh2則富集于染色質(zhì)上甲基化組蛋白H3的K27位點(diǎn)，讓肌衛(wèi)星細(xì)胞處于靜息狀態(tài)[18]。

3.2 ?p38信號(hào)

p38激酶是調(diào)節(jié)成肌分化的主要信號(hào)蛋白。MKK6和MKK3是p38激酶應(yīng)答分化信號(hào)的激活劑。它們的添加有助于p38激活，使成肌細(xì)胞提前分化[19]。p38信號(hào)可參與調(diào)節(jié)成肌分化過(guò)程中的細(xì)胞周期，外源表達(dá)MKK6EE激活的p38信號(hào)能使骨骼和心臟成肌細(xì)胞退出細(xì)胞周期[20]。P38信號(hào)與其他細(xì)胞信號(hào)的交叉對(duì)話也決定了p38信號(hào)通路在成肌分化的重要作用：p38信號(hào)通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路的活性負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖[21]。p38激酶還通過(guò)磷酸化MEF2、促進(jìn)MyoD/E47異源二聚體的形成及募集染色質(zhì)修飾復(fù)合物SWI/SNF到肌肉特異位點(diǎn)，對(duì)染色質(zhì)進(jìn)行重塑，激活肌肉特異性基因的轉(zhuǎn)錄。抑制p38信號(hào)則肌肉特異位點(diǎn)染色質(zhì)得不到重塑，細(xì)胞也處于增殖狀態(tài)而不分化。而重建P38信號(hào)時(shí)，這種表型又立即轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài)，即染色質(zhì)得到重塑，肌肉特異性基因的表達(dá)得以促進(jìn)。另外，P38還是MyoD靶向分化晚期階段基因表達(dá)的限速激酶。這些基因包括肌肉結(jié)構(gòu)基因和收縮蛋白等。Penn等[15]證明p38促進(jìn)MyoD與MEF2結(jié)合在分化晚期階段基因的啟動(dòng)子區(qū)以募集RNA聚合酶-II（Pol II），當(dāng)P38活性達(dá)到一定程度時(shí)，MyoD和MEF2D才能結(jié)合于分化晚期基因的啟動(dòng)子。而MEF2D和有活性的p38提前出現(xiàn)時(shí)，分化晚期基因也能提前表達(dá)。

4 ?展望

MyoD介導(dǎo)的肌肉特異性基因染色質(zhì)重塑激活是控制骨骼肌細(xì)胞成肌分化的關(guān)鍵機(jī)制。有意思的是，MyoD不僅介導(dǎo)正調(diào)控成肌分化相關(guān)因子的表達(dá)（Myogenin、MCK、MEF2、IGF2等），還介導(dǎo)負(fù)調(diào)控成肌分化相關(guān)因子的表達(dá)[22，23]。因此，MyoD除正向誘導(dǎo)成肌分化外，還存在負(fù)調(diào)控機(jī)制，這也是構(gòu)建MyoD調(diào)控網(wǎng)絡(luò)所需要進(jìn)一步研究的方向。更多調(diào)控肌肉特異基因染色質(zhì)重塑的信號(hào)通路、MyoD的反饋抑制環(huán)路以及MyoD介導(dǎo)染色質(zhì)重塑的其他模式等都值得深入探討。只有弄清控制肌肉分化進(jìn)程的關(guān)鍵機(jī)理，才能進(jìn)一步揭示家畜重要經(jīng)濟(jì)性狀——肌纖維數(shù)量的遺傳差異。

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