UGT1A1基因多態性與伊立替康化療的研究現狀并文獻復習

孟春 李佰君

UGT1A1基因多態性與伊立替康化療的研究現狀并文獻復習

孟春 李佰君

伊立替康目前被廣泛應用于胃腸道腫瘤的治療, 但不良反應也較多, 表現為中性粒細胞減少和腹瀉。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)基因多態性的檢測可以預測伊立替康的不良反應。本文對二者的關系進行闡述。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶；伊立替康；基因多態性；不良反應

伊立替康是臨床常用的化療藥物, 有效率較高, 但因其不良反應限制了其應用。UGT1A1基因多肽性的測定可以預測伊立替康的不良反應。本文將分別闡述伊立替康的作用機制及UGT1A1基因的多肽性, 并復習總結近年來相關文獻。

1 UGT1A1基因多肽性

UGT1A1是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1的簡稱, 人類的UGT1A1基因位于2號染色體的2q37, 它能催化膽紅素與葡萄糖酸的結合, 是膽紅素的主要代謝酶。UGT1A1基因多肽性主要來自于啟動子區TATA盒的變異, 變異范圍包括5～8個TA重復片斷, UGT1A1*1和 UGT1A1*28是最常見的變異體, 個體是任意兩個等位基因的組合, 含有兩個野生型基因的個體即是6/6純合基因型；兩個UGT1A1*28等位基因的個體即是7/7純合基因型；1個野生型等位基因加1個UGT1A1*28等位基因即組成6/7雜合基因型。UGT1A1多分布在肝臟, 以尿苷二磷酸葡萄糖醛酸為糖基供體與底物結合進行反應, 增加底物的水溶性, 從而使底物溶解后隨膽汁或尿液排出體外。它能修飾代謝物的藥理活性, 使代謝物失活,是機體重要的解毒劑。因此, 近些年來UGT1A1基因被越來越多的應用于抗腫瘤藥物的代謝研究中。

2 伊立替康作用機制

伊立替康(CPT-11)是喜樹堿半合成衍生物, 屬于細胞毒類藥物, CPT-11進入體內經羧酸酯酶催化后生成7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38), SN-38是一種拓撲異構酶抑制劑, 可以干擾DNA復制和轉錄, 從而發揮抗腫瘤活性。伊立替康主要用于晚期轉移性大腸癌的治療, 也可用于其他腫瘤。伊立替康治療腫瘤有效率高, 它能明顯延長患者生存期, 已被作為腫瘤的一線用藥［1］。不過, 此藥的臨床應用受到不良反應的限制, 個體差異明顯。研究顯示, UGT1A1與CPT-11活性密切相關。UGT1A1基因多態性能預測CPT-11的毒性反應。

3 伊立替康化療安全性與UGT1A1基因多態性的關系

現在有很多關于伊立替康的臨床研究, 希望能找到伊立替康不良反應的預測因素, 提高伊立替康化療的安全性, 降低不良反應。研究發現, 伊立替康進入體內, 可轉化為SN-38, SN-38具有更強的細胞毒性, 能引起延遲性腹瀉和中性粒細胞減少。UGT1A1酶能有效代謝SN-38, 將其滅活為無活性的SN-38G［2］。因此伊立替康化療安全性主要取決于患者個體的UGT1A1基因型。姚程等［3］回顧性分析了2009年1月～2010年12月56例晚期胃癌患者接FOLFIRI方案作為二線治療的資料。所有患者均進行了UGT1A1基因突變檢測, 結果顯示FOLFIRI方案對晚期胃癌患者二線治療的療效確切,能使部分患者在一線治療失敗后病情再次得到有效控制, 生存期得到延長。用FOLFIRI方案治療前,均推薦患者進行UGT1A1檢測,可進一步優化伊立替康用藥。徐瀚峰等［4］對67例胃癌患者治療前采集外周抗凝靜脈血進行DNA提取,采用聚合酶鏈式反應(PCR)進行擴增, 測序；評價伊立替康治療的毒性及療效。結果顯示：(TA)6/(TA)6野生基因型、(TA)6/ (TA)7雜合基因型及(TA)7/(TA)7純合突變型的患病率分別為80.6%(54/67)、14.9%(10/67)、4.5%(3/67)；UGT1A1*28非野生型的基因多態性患者發生Ⅲ級以上腹瀉38.5%顯著高于野生基因型11.1%, 差異有統計學意義(P＜0.05)；UGT1A1*28非野生型基因患者需下調伊立替康劑量的患者多于野生基因型, 差異有統計學意義(46.2% VS 18.5%, P＜0.05)；野生基因型與非野生基因型組療效比較差異無統計學意義(P＞0.05)。因此得出結論, UGT1A1*28非野生型的基因多態性患者發生重度腹瀉風險較高, 基因多態性對療效無明顯影響。王巖等［5］評價UGT1A1基因多態性與伊立替康(CPT-11)為主方案治療晚期結直腸癌的毒性和療效的關系。結論是UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型2個位點變異的患者應用CPT-11為主方案化療的不良反應發生率較高, 但療效較好, 由不良反應導致的治療時間縮短可能會影響其獲得更好的療效。有文章報道, 采用全血基因組DNA提取、PCR法擴增目的基因片段, 直接測序法分析UGT1A1基因多態性, 結果顯示57例進展期消化道腫瘤患者中, UGT1A1基因啟動子區28位點, TA序列6次重復的純合野生型TA6/6有43例(75.4%)；基因型為TA序列6次和7次重復的雜合型TA6/7有13例(22.8%)；基因型為TA序列7次重復的純合突變型TA7/7有1例(1.8%)。UGT1A1基因啟動子區6位點野生型G/G有48例(84.2%),雜合突變型吲A有7例(12.3%), 純合突變型A/A有2例(3.5%)。在57例采用含伊立替康方案化療的進展期消化道腫瘤患者中, UGT1A1基因啟動子區28位點, TA6/6、TA6/7和TA7/7野生型和突變型發生3級以上中性粒細胞減少者分別為7.0%、14.3%, 發生3級以上腹瀉者分別為9.3%、14.3%,其中純合突變型僅1例患者, 發生率100%。UGT1A1基因啟動子區6位點, G/G、G/A和A/A野生型和突變型發生3級以上中性粒細胞減少者分別為4.2%、55.6%, 發生3級以上腹瀉者分別為12.5%、44.4%, 差異具有統計學意義。得出結論是患者UGT1A1*28和UGT1A1*6多態性分布基本一致, UGT1A1*6突變型患者應用伊立替康化療發生3級以上中性粒細胞減少和腹瀉的風險增加, 而UGT1A1*28突變型與以上不良反應并無絕對相關性, UGT1A1各基因型之間療效差異無統計學意義。楊立學等［6］在應用伊立替康化療的漢族患者中, UGT1A1啟動子區TATA盒基因多態性(TA)6/(TA)7雜合狀態可以增加患者發生Ⅲ度以上腹瀉的風險,但不會增加患者發生Ⅲ度以上白細胞或中性粒細胞減少的風險。

因此, 伊立替康的不良反應主要取決于患者個體的UGT1A1基因型, 要提高伊立替康的療效和安全性, 降低不良反應, 有必要在治療前進行基因型測定, 合理制定藥物配伍及用藥劑量,實現抗腫瘤治療的個體化。

［1］ Chau I, Cunningham D, Adjuvant therapy in colon cancer-what, when and how.Ann Oncol, 2006(17):1347-1359.

［2］ Iyer L, King CD, Whitington PF, et al.Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan(CPT-11).Role of uridine diphosphate glucuronosylransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite(SN-38) in human liver microsomes.J Clin Invest, 1998, 101(4):847-854.

［3］ 姚程.伊立替康聯合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療晚期胃癌患者的有效性及安全性.腫瘤多學科綜合診治新進展學術研討會, 2012.

［4］ 徐瀚峰, 朱小方, 王禮學, 等.UGT1A1基因多態性與胃癌伊立替康化療療效和毒性的關系.醫學臨床研究, 2014(1):423-428.

［5］ 王巖, 葛飛嬌, 林莉, 等.UGT1A1基因多態性與伊立替康為主方案治療晚期結直腸癌的毒性和療效的相關性分析.臨床腫瘤學雜志, 2012(11):961-966.

［6］ 楊立學, 馬韜, 張俊, 等.伊立替康化學治療的不良反應與UGT1A1*28基因多態性的關系.內科理論與實踐, 2009(4): 300-304.

2014-07-22］

136000 中國醫科大學四平醫院腫瘤醫院腫瘤內一科