疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病隨機對照的系統評價

龔享文 楊欽河 徐擁建 黃 進 (暨南大學醫學院，廣東 廣州 510632)

中醫藥作為非酒精性脂肪性肝病(脂肪肝)的藥物治療途徑之一，對促進其逆轉以及改善臨床癥狀和某些實驗室指標行之有效〔1，2〕。脂肪肝屬于中醫“脅痛”、“積聚”、“肝著”、“肝痞”等病范疇，但無明顯對應關系，而這些脂肪肝患者中的辨證分型中又以痰濕蘊結和肝郁脾虛型為主，且肝郁脾虛為脂肪肝基本病機〔3，4〕。疏肝健脾方藥具有保護肝細胞、減輕肝細胞脂肪變性、抑制肝纖維化形成的作用，且中醫藥對脂肪肝的防治具有作用廣泛、效果穩定、使用安全、副作用小、適宜長期服用等優點。因此，中醫治療脂肪肝的臨床報道越來越多，但對疏肝健脾中藥治療非酒精性脂肪肝肝郁脾虛證的療效尚缺乏療效和安全性評價。本文采用Meta分析方法進一步探討疏肝健脾中藥治療非酒精性脂肪肝肝郁脾虛證的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 計算機檢索 在中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫中檢索中文文獻，中文檢索詞:非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、疏肝健脾。在 PubMed、EMBASE、CENTRAL(Cochrane central register of controlled trials)數據庫中檢索外文文獻，中英文限制，英文檢索詞:nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver，soothing liver and activating spleen。檢索時間范圍從創立至2012年9月。

1.1.2 手工檢索 圖書館檢索《中華中醫藥雜志》、《中華肝臟病雜志》、《中國中西醫結合消化雜志》、《中國中西醫結合雜志》、《中西醫結合肝病雜志》等，檢索年限創刊至2012年9月。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 納入文獻需符合以下標準:①符合2002年中華肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組制訂的《非酒精性脂肪肝診斷標準(草案)》或2006年2月修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》或臨床診斷脂肪肝患者;②均為隨機對照試驗(RCT);③干預措施為疏肝健脾法與西藥組或中西藥組比較。

1.2.2 排除標準 ①非RCT研究設計或為隨機對照試驗;②非治療性的臨床研究、動物實驗及綜述類文獻;③中英文以外的文獻;④組間均衡性差，兩組無法比較的研究;⑤無相關結局指標的研究;⑥重復發表的研究取最新、最全的數據。

1.3 文獻篩選及數據提取 由2名研究者獨立閱讀檢索所獲得文獻的題目和摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻。對潛在符合納入標準的文獻進行全文閱讀，依據納入和排除標準確定是否最終納入研究，并進行交叉核對。入選資料由2名作者分別摘錄，資料提取的內容由2名作者在資料提取之前討論決定。為避免主觀偏見，資料提取時隱去了作者的姓名、論文發表的刊物名稱、年份及國家。如遇分歧，可以請第3名作者決定。由2名研究者獨立提取以下數據:①研究設計概況，包括研究對象人口學特征、隨機化分組方法、盲法實施等;②疏肝健脾方組與西藥治療組樣本量，臨床有效率、肝功能、血脂、B超、不良反應等方面改變情況。

1.4 結局指標 結局指標:①臨床有效率;②肝功能指標(ALT、AST)變化;③血脂改變情況(TC、TG);④B超改變情況;⑤不良反應改變。

1.5 文獻質量評價方法 綜合Jadad隨機對照試驗評分法和Cochrane評價手冊Handbook 4.2.6中隨機對照試驗質量的標準進行評價，主要評價項目有:①隨機方法是否正確;②是否采用盲法;③是否做到分配隱藏;④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析(ITT)。

1.6 統計學分析 利用RevMan5.0軟件進行分析。首先對納入條件的文獻進行異質性(臨床異質性和方法學異質性)分析，當各組研究呈同質性時(P≥0.1)，采用固定效應模型;當各組研究呈異質性時(P＜0.1)，采用隨機效應模型，然后根據異質來源對各研究進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻篩選情況及納入研究的特征 通過計算機檢索和手工輔助檢索，共獲得147篇潛在相關文獻。經過閱讀題目、摘要和全文后，剔除不合格文獻130篇，納入合格文獻17篇〔5～21〕;共1 601例研究對象，具體流程圖見圖1。其中疏肝健脾法組和西藥組的例數分別為901例和790例。納入研究文獻的特征見表1。

2.2 文獻質量評價 17篇文獻提及分組方法，但只有5篇提及詳細的分組方法，其中3篇為按隨機數字表分組，2篇按就診順序進行分組，其余13篇未提及，存在選擇性高偏倚可能;有2篇為隱蔽分組〔10，16〕，17篇文獻均未提及是否對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法，存在實施高偏倚可能;只有2篇文章〔9，14〕詳細報告了病例失訪或退出情況。研究基線:17篇文獻均詳細描述了研究對象基線資料如性別、年齡等方面進行比較，3個未報告預先設計的測量指標，存在選擇性報告偏倚可能。3 篇文獻〔5，8，12〕提及不良反應，Jadad 質量評分。4篇〔9，10，14，16〕3 分，其余均 2 分。

圖1 文件檢索流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 臨床療效評價

2.3.1 臨床有效率評價見圖2。17個研究報告了臨床有效率，結果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統計學異質性較小(χ2=15.24，P=0.51，I2=0%);采用固定效應模型計算合并后的綜合效應，兩者存在統計學差異(OR=4.33，95%CI:3.26～5.74，P＜0.001)。說明與西藥組相比，疏肝健脾法能提高非酒精性脂肪肝臨床有效率。

2.3.2 肝功能改變 13個研究報告了ALT，結果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統計學異質性較大(χ2=593.00，P＜0.001，I2=98%);采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者存在統計學差異(MD=－14.80，95%CI:－21.63～7.96，P＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低ALT表達水平。12個研究報告了AST，結果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統計學異質性較大(χ2=230.98，P＜0.001，I2=95%);采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者存在統計學差異(MD=－9.48，95%CI:－13.95～－5.01，P＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低AST表達水平。見圖3。

圖2 兩組臨床有效率Meta分析圖

圖3 兩組肝功能改變Meta分析圖

2.3.3 血脂改變 12個研究報告了TC，結果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統計學異質性較大(χ2=98.90，P＜0.001，I2=89%);采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者存在統計學差異(MD= －0.70，95%CI:－1.01～0.39，P＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低TC表達水平。12個研究報告了TG，結果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統計學異質性較大(χ2=107.86，P＜0.001，I2=90%);采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者存在統計學差異(MD=-0.72，95%CI:－0.958～0.149，P ＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低TG表達水平。見圖4。

2.3.4 B超改變評價 5個研究比較了B超的改變情況，結果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統計學異質性較小(χ2=2.66，P=0.62，I2=0%);采用固定效應模型計算合并后的綜合效應，兩者存在統計學差異(OR=2.33，95%CI:1.41～3.82，P＜0.001)。說明與西藥組相比，疏肝健脾法更加有利于非酒精性脂肪肝病的B超改變。見圖5。

圖4 兩組血脂改變Meta分析圖

圖5 兩組B超改變Meta分析圖

2.3.5 安全性評價 其中有3篇研究報道不良反應，但均未報道不良反應，其余14篇文獻未報道有不良反應的發生。

2.4 偏倚評價 對納入研究的療效及安全性進行漏斗圖分析，結果顯示圖形分布對稱性較差，左下角有一定程度的殘缺，表明缺少小樣本研究或有陰性研究未能發表或有文獻未能檢索到，說明納入研究存在發表偏倚可能(圖6)。

圖6 兩組臨床有效性漏斗圖

3 討論

本研究通過Meta分析表明疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病在臨床療效、肝功能改變、血脂改變、B超好轉等方面均優于西藥組治療;同時疏肝健脾法在治療非酒精性脂肪性肝病過程中未出現明顯不良反應。

本研究遵循循證醫學相關研究結果，采用Meta分析對收集到的疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病的臨床隨機西藥實驗研究結果進行合并分析，克服研究結果不完全一致、單個實驗樣本量較小的缺陷，提高了統計檢驗效能，為臨床實踐和決策提供了更可靠的證據。雖然本研究結果表明疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病的療效優于西藥組，但由于本次研究也存在著不足之處:①所納入的臨床試驗文獻質量較低，可能導致文章可靠性下降。②所有的文獻均提到了隨機字樣，但只有3個文獻采用隨機數字表，2個文獻采用就診順序，其余的文獻沒有交代采用何種隨機方法，無法判斷是否真正做到隨機分配。③所有的文獻未實施盲法，可能造成來自研究者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。④僅有3個文獻說明無不良反應。規范的臨床試驗設計一定要對藥物的不良反應進行觀察和報道(無論是否有不良反應發生)，這也是對臨床試驗設計和文獻報道質量的反應。⑤僅有2篇文獻報道了隨訪和失訪，無法對遠期療效進行判斷。⑥納入文獻均為國內文獻，可能出現語言偏倚，漏斗圖提示存在潛在的發表偏倚，由于在同類研究中，陽性結果的論文比陰性結果的論文更容易被接受和發表主要有選擇性高偏倚。因此，今后有必要開展更多高質量的多中心、大樣本、前瞻性、隨機、雙盲臨床試驗驗證。

在作Meta分析時，首先要制定嚴格、統一的納入和排除標準，只有具有相同研究目的、高質量的研究才能納入分析?？紤]研究對象、處理因素等的一致性。這在一定程度上可以確保納入研究臨床上的同質性，為保障方法學上的同質性，還必須對將合并的研究進行嚴格的質量評價，包括隨機方法、盲法實施、隨機方案隱藏、是否采用意向性治療分析、是否具有基線相似性等。只有在臨床和方法學上都具有一定的同質性的基礎上，方可進入研究間的統計學異質性檢驗和下一步的合并〔22〕。但本研究所納入的17個研究中患者的特征范圍不一樣，疏肝健脾中藥及復方的主藥及組成也不一樣，西藥措施也不盡完全相同，各試驗之間的同質性不高，所以現有的證據還不具有充分的說服力，這也是合并各不同研究的前提條件。因此，本研究結果只能對疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病進行探討，說明中醫疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病具有一定優勢，但不能作為臨床指導的依據。

1 李軍祥，陳治水，危北海.非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見〔J〕.中國中西醫結合雜志，2011;(2):155-8.

2 沈智理，杜亮亮.活血降脂丸治療非酒精性脂肪肝的療效分析〔J〕.中國中醫基礎醫學雜志，2012;(7):754-5.

3 王慧英，李紅梅，楊 蓓，等.141例脂肪肝患者的中醫體質類型分布特點及其與證候的關系〔J〕.北京中醫藥大學學報，2010;(7):500-2.

4 喬娜麗，楊欽河，紀桂元，等.論肝郁脾虛是脂肪肝的基本發病病機〔J〕.時珍國醫國藥，2008;(5):1238-9.

5 裴道靈，周玉琴，張 先.疏肝健脾法治療老年脂肪肝臨床觀察〔J〕.四川中醫，2001;(6):28-9.

6 王建國.大柴胡湯加減治療脂肪肝36例〔J〕.湖南中醫學院學報，2004;(1):47-8.

7 朱初良，殷小蘭.疏肝健脾活血法治療脂肪肝50例總結〔J〕.湖南中醫雜志，2007;(2):23-4.

8 王京齊，張 景，薛鳳敏，等.四生降脂方治療非酒精性脂肪肝64例臨床觀察〔J〕.北京中醫藥，2008;(3):207-8.

9 劉陽軍，郭 峰，曾斌芳.芪茵顆粒治療非酒精性脂肪性肝病(肝郁脾虛型)臨床研究〔J〕.新疆中醫藥，2008;(3):8-10.

10 胡蘇妹.疏肝健脾化痰法治療非酒精性脂肪肝40例〔J〕.浙江中醫雜志，2008;(4):209.

11 鄧達榮.疏肝健脾化痰法治療非酒精性脂肪肝75例臨床研究〔J〕.國醫論壇，2008;(1):17-8.

12 田廣俊，池曉玲，陳培瓊，等.調肝消脂湯治療非酒精性脂肪肝40例療效觀察〔J〕.河南中醫，2009;(4):374-5.

13 董柏祥.疏肝健脾湯治療脂肪肝65例臨床觀察〔J〕.浙江中醫雜志，2009;(10):737.

14 陳 峰.逍遙散加減治療肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝炎33例〔J〕.福建中醫藥，2010;(3):43.

15 趙智宏，王轉國，陳俊玲，等.芪茵茶治療非酒精性脂肪肝(肝郁脾虛型)56例臨床觀察〔J〕.云南中醫中藥雜志，2010;(5):21-2+92.

16 趙曉威，王江河，馬素云，等.疏肝健脾方治療非酒精性脂肪肝32例〔J〕.中西醫結合肝病雜志，2010;(3):183-4.

17 李小沙.疏肝健脾消脂湯治療脂肪肝38例觀察〔J〕.實用中醫藥雜志，2010;(9):606-7.

18 錢涯鄰，陳維銘.芳香消脂方治療非酒精性脂肪肝療效觀察〔J〕.中國中醫藥信息雜志，2011;(12):81.

19 李忠敏.疏肝健脾法治療脂肪肝40例〔J〕.光明中醫，2011;(11):2342-4.

20 張玉坤，李 軍，李 慧.“疏肝健脾降脂方”治療非酒精性脂肪肝100例臨床研究〔J〕.江蘇中醫藥，2012;(8):26-7.

21 杜書萍.疏肝健脾法治療脂肪肝66例〔J〕.中國中醫藥現代遠程教育，2012;(12):132-3.

22 王 丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta分析中的異質性及其處理方法〔J〕.中國循證醫學雜志，2009;(10):1115-8.