醋酸氯己定泡騰滴丸的老化及其對策研究

楊雪萍，趙豫，劉衛（1.解放軍第88醫院藥劑科，山東泰安71000；.解放軍7433部隊衛生所，濟南50014）

泡騰滴丸是一個較新的劑型[1]，它兼備泡騰制劑與滴丸劑的特點，在水中可迅速溶散形成澄清液體，具有制備簡單、劑量準確、使用方便、便于攜帶等優點[2]。該劑型可使部分液體制劑實現現配現用，彌補了液體制劑尤其是大劑量液體制劑穩定性差、不易攜帶等不足。但與此同時，泡騰滴丸在貯存過程中會出現變粉、變硬、溶散時限延長等老化現象[3]。筆者以醋酸氯己定為模型藥物，采用紫外檢測、高效液相色譜等技術觀察醋酸氯己定泡騰滴丸在見光、避光、密封、暴露于空氣等不同條件下貯存的形態、成分等方面的變化，并在密封避光條件下進行加速試驗，分析外界因素對泡騰滴丸穩定性的影響，并提出預防老化的方法，以期為泡騰滴丸的生產、貯存條件的選擇提供一定的依據。

1 材料

1.1 儀器

JSM-6601LV掃描電鏡（日本JEOL公司）；IB-3離子噴涂機（日本EIKO公司）；1200高效液相色譜儀、VWD檢測器（美國Agilent公司）；UV2450紫外分光光度計（日本島津公司）；YPJ-2008B型片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

醋酸氯己定泡騰滴丸（解放軍第88醫院制劑室制備，批號：110916）；醋酸氯己定對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100183-199902，純度：99.0%）；乙腈、甲醇為色譜純，三乙胺、冰醋酸為分析純。

2 方法與結果

將同批醋酸氯己定泡騰滴丸，在溫度為（25±2）℃、濕度為（60±10）%、照度為（4500±500）lx的條件下，分別置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中進行老化情況考察；并將泡騰滴丸置于具塞瓷瓶中進行加速試驗[溫度為（30±2）℃，濕度為（65±5）%]，考察其穩定性。

2.1 不同貯存條件下泡騰滴丸老化情況考察

取同批次的醋酸氯己定泡騰滴丸樣品3份各10粒，分別置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中，室溫保存，對其性狀進行觀察，并對發生變化的滴丸進行紫外掃描、高效液相色譜分析和電鏡掃描試驗。

2.1.1 性狀考察。對考察的泡騰滴丸的性狀連續觀察30 d。置于透明敞口三角瓶的泡騰滴丸第3天時表面略顯粗糙，不油潤，用手輕捏即粉；置于透明具塞三角瓶的泡騰滴丸顏色逐漸變深，第22天時顏色略顯黃白色，滴丸表面不油潤，用手捏較新制滴丸硬，測定硬度，由新制泡騰滴丸的0.32 kg變為0.49 kg；置于不透明具塞瓷瓶的泡騰滴丸至考察結束時均未見明顯變化。對不同貯存條件下泡騰滴丸老化情況考察的結果表明，照度（4500±500）lx對泡騰滴丸的老化起到促進作用。在濕度（60±10）%時，泡騰滴丸很快變粉；在照度（4500±500）lx的情況下泡騰滴丸會變色、變硬，失去原有的性狀。

2.1.2 紫外掃描圖對比。醋酸氯己定為1，6-雙（N1-對氯苯基-N5-雙胍基）己烷二醋酸鹽，具有共軛體系，在259 nm波長處有最大吸收。分別對置于透明敞口三角瓶中3 d、置于透明具塞三角瓶22 d和置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸于200～400 nm波長處進行紫外掃描，并與新制備的醋酸氯己定泡騰滴丸進行比較。結果均在259 nm波長處有最大吸收，在200～400 nm波長各吸收行為完全一致，說明在不同條件下貯存，無新的有紫外吸收的物質生成。掃描光譜見圖1。

圖1 紫外掃描光譜圖A.新制泡騰滴丸；B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡騰滴丸；C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸；D.置于透明敞口三角瓶3 d的泡騰滴丸Fig 1 UV scanning spectrumA.freshly prepared effervescence dropping pills；B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days；C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days；D.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days

2.1.3 高效液相色譜法對不同條件下貯存的滴丸進行考察。分別取暴露于空氣中3 d、密封見光貯存22 d和密封不見光貯存30 d的泡騰滴丸進行高效液相色譜分析，并與新制備的醋酸氯己定泡騰滴丸進行比較。

（1）色譜條件：色譜柱為Kromosil C18（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動相為0.8%三乙胺（冰醋酸調pH至4.9）-甲醇（40∶60），流速為1.0 ml/min；檢測波長為259 nm[4]；柱溫為30 ℃；進樣量為10 μl。理論板數按醋酸氯己定計不得低于5000。

（2）對照品溶液的制備：取醋酸氯己定對照品約50 mg，精密稱定，置于100 ml量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密吸取上述溶液2 ml于50 ml量瓶，加甲醇至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取醋酸氯己定泡騰滴丸3粒，精密稱定，置于50 ml量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

（3）測定法：分別精密吸取對照品溶液、供試品溶液各10 μl，進樣分析。結果，各樣品中醋酸氯己定主峰未分解，且在此波長下無其他物質產生，高效液相色譜圖見圖2。

根據峰面積積分值計算不同貯存條件下泡騰滴丸中醋酸氯己定的含量：置于透明敞口三角瓶3 d的為5.02%；置于透明具塞三角瓶22 d的為5.05%；置于不透明具塞瓷瓶30 d的為4.98%；新制泡騰滴丸為5.04%。表明不同條件下貯存的泡騰滴丸，其主藥沒有發生化學反應生成其他物質。

2.2 加速試驗

參照2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅪⅩC中“原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則”中加速試驗規定，將醋酸氯己定滴丸（批號：110906）不拆包裝（包裝為不透光瓷瓶，密封），置于藥物穩定性試驗箱中，設置溫度（30±2）℃、濕度（65±5）%，放置6個月，并在0、1、2、3、6個月末分別取樣1次，對其性狀、溶散時限、電鏡掃描結果、含量進行考察。

圖2 高效液相色譜圖A.置于透明敞口三角瓶3 d的泡騰滴丸；B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡騰滴丸；C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸；D.新制泡騰滴丸；1.醋酸氯己定Fig 2 HPLC chromatogramsA.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days；B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days；C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days；D.freshly prepared effervescence dropping pills；1.chlorhexidine acetate

2.2.1 性狀、溶散時限考察。參照2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅠH丸劑中相關規定及附錄ⅩA崩解時限檢查法，分別對0、1、2、3、6個月末取樣的泡騰滴丸進行性狀、溶散時限考察。結果0、1、2個月時泡騰滴丸均為白色滴丸，表面光滑油潤；3、6個月時均為白色滴丸，表面較油潤；0、1、2、3、6個月時溶散時限為2.5、2.4、3.0、2.8、3.1 min。表明貯存于具塞瓷瓶的泡騰滴丸，性狀、溶散時限在6個月內均變化不大。

2.2.2 電鏡掃描圖對比。分別對0、1、2、3、6個月末取樣的泡騰滴丸進行橫切面鍍膜，電鏡掃描。測試條件：20 kV加速電壓，放大倍數1500倍。結果泡騰滴丸沒有明顯變化，電鏡掃描圖見圖3。

圖3 泡騰滴丸電鏡掃描圖（×1500）Fig 3 Scanning electron micrographs of effervescence dropping pills（×1500）

2.2.3 含量測定。參考“2.1.3”項下方法，對0、1、2、3、6個月末取樣的泡騰滴丸的含量進行測定。結果含量分別為5.13%、5.07%、4.95%、5.09%、5.02%，可見各個月的含量差別不大，說明制劑穩定性良好。

3 討論

3.1 影響泡騰滴丸老化的因素

老化是滴丸常見的問題之一[5]。泡騰滴丸受到泡騰劑及滴丸基質的影響更容易老化，出現變粉、變硬等現象，直接影響了泡騰滴丸的溶散及使用。

根據紫外掃描圖譜和高效液相色譜圖結果，老化的泡騰滴丸，其主藥醋酸氯己定的含量沒有發生變化，沒有新物質產生，可見滴丸老化對主藥醋酸氯己定影響不大；空氣、光線對泡騰劑和滴丸基質的影響導致了泡騰滴丸老化。

對醋酸氯己定泡騰滴丸進行0、1、2、3、6個月的加速試驗，結果顯示在密封避光情況下，滴丸性質穩定，性狀、溶散時限、電鏡掃描、醋酸氯己定主藥含量沒有顯著變化，且結果均符合規定。

3.2 預防泡騰滴丸老化的措施

根據分析結果，提出以下措施以延緩泡騰滴丸老化。

3.2.1 控制濕度。濕度對本品影響較大，在濕度高的情況下，空氣的水分使泡騰滴丸中酸堿發生反應，使本品在使用前失去了發泡能力。故應嚴格控制生產時環境濕度在（60±10）%，并盡量減少貯存時與水分的接觸。

3.2.2 采用避光的包裝材料。光線對本品老化有一定的促進作用，在照度為（4500±500）lx的條件下，即使隔絕空氣、避免水分與泡騰劑的接觸，滴丸亦出現了變色、變硬的老化情況，故應盡量避光。

[1]劉衛，張強，張兆芹，等.泡騰滴丸的制備方法：中國，CN101836968A[P].2010-09-22.

[2]孫昕，楊雪萍，關景麗，等.醋酸氯己定泡騰滴丸的制備及質量控制[J].中國醫院藥學雜志，2010，30（20）：1757.

[3]劉衛，張強，孫昕，等.聚維酮碘泡騰滴丸與醋酸洗必泰泡騰滴丸的制備及其穩定性考察[J].中國藥房，2011，22（5）：431.

[4]盧素格，劉紅麗，楊瑞春.高效液相色譜測定皮膚消毒液中醋酸氯己定含量[J].中國消毒學雜志，2011，29（3）：317.

[5]劉勇，馬艷秋，任魯華，等.鹽酸多西環素滴丸抗老化研究[J].黑龍江醫藥，2009，22（6）：785.