181例抗感染藥品嚴重不良反應報告回顧性分析

溫愛萍，趙業婷（.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科，北京 00050；.北京市藥品不良反應監測中心，北京 000）

據中國消費者協會2000年發布的消費警示，我國每年5000萬住院患者中，至少有250萬患者因藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）入院，占住院患者的5%，其中有50萬為嚴重ADR患者[1]。有文獻[2]報道，1387例ADR報告中涉及抗感染藥品的為983例（70.87%）；另有文獻[3]報道，829例嚴重ADR報告涉及273種藥品，其中抗感染藥品77種，致嚴重ADR例數居首位（371例，44.75%）。可見，隨著抗感染藥品的廣泛應用，其ADR發生率也不斷上升，由于嚴重ADR對患者造成的危害較大，加強對抗感染藥品ADR尤其是嚴重ADR的監測和研究尤為重要[4-5]。本文對2012年度北京市藥品不良反應監測中心接收的抗感染藥品嚴重ADR報告進行回顧性匯總、分析，旨在了解抗感染藥品嚴重不良反應發生的特點和規律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

研究資料來源于2012年度北京市藥品不良反應反應監測中心接收的抗感染藥品導致的嚴重ADR報告，所有信息均由各監測單位通過國家藥品不良反應中心上報系統錄入。采用回顧性調查方法，通過不良反應監測中心數據系統檢索出可能與抗感染藥品相關的嚴重不良反應報告181例，按照患者性別、年齡、懷疑抗感染藥品種類、給藥途徑、不良反應累及的系統/器官及臨床表現、報告單位分布及不良反應過程時序描述完整性等數據進行描述性統計分析。

藥品分類方法參照《臨床用藥須知》（2010年版）和《新編藥物學》（第17版），同一藥品不同劑型不同廠家的計為1個品種。根據《WHO藥品不良反應術語集》對ADR累及系統/器官進行分類統計。ADR過程描述的質量以開始用藥時間、ADR發生時間、ADR轉歸時間3個時間點的完整性進行評價[4]。

2 結果

2.1 患者一般情況

181例抗感染藥品嚴重ADR報告中，男性患者95例（52.49%），女性患者86例（47.51%）。發生抗感染藥品嚴重ADR的患者中年齡最大的96歲，最小的約1個月，平均年齡（51.74±19.37）歲，詳見表1。

2.2 涉及的抗感染藥品種類

181例抗感染藥品嚴重ADR報告共涉及抗感染藥品12類、52個品種。嚴重ADR報告所涉及的抗感染藥品種類見表2；引發ADR頻次排序前10位的抗感染藥品見表3。

2.3 ADR涉及的給藥途徑

181例（219例次）抗感染藥品嚴重ADR報告中，懷疑藥品的給藥途徑以靜脈給藥最多（121例次，55.25%）；其次為口服（93例次，42.46%）；陰道給藥（4例次，1.83%）；經眼給藥（1例次，0.46%）。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of patients in ADR cases

表2 抗感染藥品種類分布Tab 2 Category distribution of anti-infective drugs

表3 引發ADR頻次排序前10位的抗感染藥品Tab 3 Top 10 anti-infective drugs in terms of frequency of ADR occurrence

2.4 ADR累及的系統/器官及臨床表現

181例抗感染藥品嚴重ADR主要累及全身系統（48例次，23.65%）、血液系統（29例次，14.29%）和消化系統（28例次，13.79%）；臨床表現主要為包括過敏性休克在內的過敏反應（44例次）、肝損害（24例次）、血細胞減少（22例次）和腎損害（19例次），詳見表4。

表4 嚴重ADR累及的系統/器官及主要臨床表現Tab 4 Systems/organs and main clinical manifestations involved in ADRs

2.5 報告單位分布及ADR過程時序描述完整性

181例抗感染藥品嚴重ADR的報告單位主要為醫療機構和生產企業，其中醫療機構報告120例，占66.30%；生產企業報告61例，占33.70%。對上報的181例報告的ADR過程描述完整性進行考察，發現對整個不良反應的發生過程描述完整的報告，即用藥時間、不良反應發生時間和轉歸時間均描述的報告為70例，占38.67%，其中醫療機構和生產企業所占比例分別為42.86%和13.64%；僅描述用藥時間和不良反應發生時間的報告為69例，占38.12%；其余的報告僅在過程中體現了用藥，但未明確描述發生不良反應的具體時間。

3 討論

3.1 抗感染藥品嚴重ADR與性別和年齡的關系

本調查結果表明，抗感染藥品嚴重ADR的發生與性別無明顯相關性；各年齡段成年患者ADR報告的構成比相近，≥ 60歲患者的構成比為39.23%，≤ 14歲患者的構成比為7.18%。楊麗君等[6]對廣東省2006年收集的323例兒童（≤ 14歲）嚴重藥品不良反應報告進行分析，發現其中138例與應用抗感染藥品有關，占報告總數的42.72%。在藥物臨床研究中，兒童通常被排除在試驗之外，藥品說明書及相關文獻中常缺少兒童用藥安全性方面的資料，因此對于兒童患者應用抗感染藥品的安全性資料還有待進一步研究。老年人身體機能衰退、同時患有多種疾病、用藥情況復雜，因此成為ADR的高發人群，龍麗萍等[5]對湖南省2007年ADR監測中心接收的309例年齡≥ 60歲患者的嚴重藥品不良反應報告進行分析，發現其中87例與抗感染藥品的應用有關，占上報總數的28.16%，居各類藥物首位。對于老年患者在應用抗感染藥品的過程中應注意其特殊病理、生理特點及合并用藥情況，應個體化給藥，同時需要特別關注靜脈藥物給藥速度和配置濃度的影響[7]，注意監測ADR，尤其要警惕嚴重ADR的發生。

3.2 抗感染藥品嚴重ADR涉及的藥品種類及品種分析

本調查發現，181例抗感染藥品所致嚴重ADR報告中涉及藥品種類最多的為喹諾酮類，其次為β-內酰胺類、抗真菌藥和抗結核藥，這一結果與其他文獻[3-5]報道（引發嚴重ADR的抗感染藥品種類依次為β-內酰胺類、喹諾酮類和大環內酯類）存在一些差異，這可能與各研究所在地的用藥情況、患者人群等差異有關。本研究結果顯示引發ADR涉及品種最多的為莫西沙星、左氧氟沙星和利奈唑胺。莫西沙星和左氧氟沙星均為喹諾酮類藥物，由于這類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性及不需要皮膚試驗等特點，在臨床廣泛使用，其不良反應的報道日漸增多，除較為輕微的胃腸反應外，對其他系統損害的報道也逐漸增多，有的甚至可能引起嚴重后果。國家食品藥品監督管理局藥品評價中心先后在《藥品不良反應信息通報》第22期、35期、56期和58期對喹諾酮類藥物的嚴重ADR給予警示，其中有兩期專門對左氧氟沙星的嚴重ADR進行通報，可見對于喹諾酮類藥物的臨床安全性應予以特別關注。對于新型抗陽性球菌的唑酮類藥物利奈唑胺，2012年北京市ADR中心組織了一項多中心的重點監測研究，因此增加了臨床對此藥安全性的關注，這可能是其嚴重ADR上報數量較多的原因之一，這一結果也說明，通過干預可以提高臨床對相關藥品安全性的關注。

3.3 抗感染藥品嚴重ADR涉及的給藥途徑分析

與其他報道[8-9]相似，本研究所考察的抗感染藥品嚴重ADR報告中，懷疑藥品的給藥途徑以靜脈給藥最多，其次為口服，可見口服抗感染藥品的嚴重ADR發生率也較高。提示臨床應用抗感染藥品的過程中，不僅要關注靜脈藥品的ADR，對于口服藥品的ADR也不能忽視，尤其對于特殊患者（兒童、老年人、肝腎功能不全者等），應充分告知，同時注意監測。

3.4 抗感染藥品嚴重ADR的主要臨床表現

抗感染藥品所致嚴重ADR可累及多個系統/器官，主要為全身系統、血液系統和消化系統，臨床表現主要為包括過敏性休克在內的過敏反應、肝損害、血細胞減少和腎損害。

抗感染藥品是導致成人及兒童過敏反應的最常見的原因之一，在多種抗感染藥品中，最常導致過敏反應的為β-內酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類）、磺胺甲基異唑和喹諾酮類，過敏反應可僅表現為皮膚反應，也可表現為對某一器官的損害（如肝炎、間質性腎炎等），還可侵犯全身系統（如過敏性休克、過敏反應綜合征等），嚴重的皮膚不良反應可表現為斯約綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。為了防止抗感染藥品過敏反應的發生，建議仔細詢問患者藥物或食物過敏史，為患者建立過敏藥物警示卡片或者在電子病歷系統中詳細記錄患者的過敏藥物信息，以便于臨床用藥時查詢，另外應使患者了解抗感染藥品之間可能存在交叉過敏的常識。當出現過敏反應時，應立即停用疑似藥品，對于嚴重過敏反應，如中毒性表皮壞死松解癥，靜脈給予大劑量免疫球蛋白可能有一定作用，若患者沒有其他代替藥品可以選擇，可考慮脫敏治療[10]。

據文獻[11-12]報道，抗感染藥品是導致藥物性肝損害的首要原因，而其中抗結核藥比例為75%。梁雁等[9]對其所在醫院2000 – 2009年收集并經ADR評價專家組審核確認的抗感染藥物所致的114例嚴重ADR進行分析，結果表明肝損害居首位，共46例次（34.59%），導致肝損害主要為抗結核藥（利福平和異煙肼）、唑類抗真菌藥和大環內酯類等。可見對抗結核藥所致肝損害應予以關注，尤其是聯合用藥時，肝損害發生率高達17.2% ~ 25.0%，且預后極差，據報道63例藥物性肝損害的死亡病例中，19例因使用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯合治療引起重型肝炎致肝衰竭死亡[12]。

對于本研究中涉及最多的抗感染藥品莫西沙星，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心在《藥品不良反應信息通報》（第35期）中提示關注其肝損害，因為在其所致嚴重ADR病例報告中，肝膽系統損害的構成比相對較高。通報提示發現莫西沙星致肝損害病例共62例，占總報告數的2.0%，其中嚴重病例15例，占肝損害病例的24.2%，患者肝損害多出現在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現在首次用藥后1 ~ 2 d，主要臨床表現為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國外莫西沙星上市后不良反應監測中有暴發性肝炎并引起肝衰竭的報道；在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書禁用于有嚴重肝損害的患者。建議醫生在處方莫西沙星時，詳細詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評估患者的肝功能情況，權衡用藥利弊。

對上海2004至2006年17家醫院1200例急性腎損害患者的分析顯示，347例（28.9%）為藥物所致，引起急性腎損害的藥物中抗感染藥物居首位（166例，47.8%）[13]，可見對抗感染藥品所致的腎損害應予以重視。幾乎所有類別的抗感染藥品均可能損傷腎臟，一般認為抗感染藥品引起急性腎損害的易感因素包括：①高齡；②血容量不足；③近期用過其他腎毒性藥物；④患有慢性腎臟疾病；⑤同時存在低鉀、低鎂；⑥與非甾體抗炎藥、袢利尿劑等聯合應用；⑦用藥時間過長或劑量過大等[14]，對于存在這些風險因素的患者，建議加強對腎損害的監控和預防，可有助于降低ADR發生率并改善患者預后。

3.5 報告單位分布及ADR過程時序描述完整性分析

本調查結果表明，填報抗感染藥品嚴重ADR報告的單位主要為醫療機構，生產企業也成為ADR報告的重要力量。這可能與衛生部2011年頒布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》加強了藥品生產企業在藥品不良反應監測中的作用、明確了藥品生產企業的責任有關[15]。但對醫療機構和生產企業在ADR過程描述完整性的調查結果表明，前者對ADR過程的描述完整性整體優于后者，可能是由于ADR多為臨床實踐中發現的，醫療機構對整個過程較為清楚；而生產企業的報告多從醫療機構或患者處獲得，因此信息完整性可能相對較差。因此藥品生產企業對ADR信息的追蹤和調查還有待進一步加強。