尿KIM-1對心臟術后急性腎損傷的早期診斷價值

余春俊，龔明輝，譚勁淘，涂星強，王濤，鄒小明

(南方醫科大學南方醫院，廣州510515)

急性腎損傷(AKI)是導致患者心臟術后并發癥及死亡的關鍵因素，發生率約36%［1，2］。目前診斷AKI主要依靠血肌酐(SCr)和尿量檢測，但特異度(SPE)、敏感度(SEN)較低，導致許多重癥患者因診斷延遲而失去最佳治療機會。腎損傷分子1(KIM-1)是Ⅰ型跨膜糖蛋白，在腎損傷近曲小管上皮細胞高度表達，可在基質金屬蛋白酶的作用下于跨膜區裂解并釋放出可溶性片段，尿KIM-1能反映腎組織損傷水平［3］。有學者認為心臟術后伴發AKI可能與腎缺血、炎性反應、動脈粥樣硬化性栓塞等因素相關［4］。近年研究［5～8］對 KIM-1 早期診斷心臟術后AKI的能力結論不一，且樣本數量均有限。現對尿KIM-1早期診斷心臟術后AKI的價值進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 通過計算機檢索“PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、中國知網期刊數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)”，檢索時間均從建庫至2014年3月。英文檢索詞:acute kidney injury，acute renal failure，kidney injury molecule-1，cardiac。中文檢索詞:腎損傷分子，急性腎衰，急性腎損傷，心臟。檢索得到的文獻由兩名研究員獨立篩選，然后交叉核對。根據討論制定的統一數據提取表提取數據，由兩名評價員獨立進行，對重復發表的文獻核實選擇數據全面、最新發表的研究，如發生分歧通過討論或由第三位研究者協助解決。

1.2 文獻納入與剔除標準 納入標準:①關于KIM-1診斷AKI的臨床診斷性研究，包括隊列研究、前瞻性研究或病例對照研究等。②研究中的患者均采用SCr和尿量以急性透析質量倡議組制定的RIFLE標準或急性腎損傷網絡工作組(AKIN)制定的標準診斷為AKI或非AKI。③能從臨床研究中提取或通過計算獲取四格表資料。④語言限制為中文和英文。剔除標準:①動物實驗研究;②數據不完整的的相關性研究;③重復發表的文獻。

1.3 數據提取及質量評價 納入文獻中提取的數據資料包括第一作者、國家、發表年限、研究樣本等詳見表1。按Cochran系統評價手冊中診斷精確性研究的質量評價方法(QUADAS)對納入文獻進行質量評價，其中14條評價標準每條計1分。

1.4 統計學方法 采用Stata12.0和Meta-Disc1.4軟件進行數據分析。統計學異質性采用χ2檢驗，顯著水平α=0.05。對來源于閾值效應引起的異質性，采用SEN對數與(1-spe)對數的Spearman相關系數評估，非閾值效應引起的異質效應分別采用I2和H統計量進行評估。I2＜50%判定為異質性較低、＞75%判定為異質性顯著，分別采用隨機效應模型及固定效應模型。采用Meta-Disc meta分析閾值效應，Stata分析異質性來源，合并診斷試驗的SEN、SPE、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷比值比(DOR)、曲線下面積(AUC)及其95% 可信區間(CI)。發表偏倚采用Stata繪制漏斗圖定性判別及Egger線性回歸法定量判別。

2 結果

初檢各數據庫得到相關文獻810篇，根據剔除標準最終納入9篇文獻(740例患者)，其中橫斷面研究1項、前瞻性研究4項、病例對照研究4項，研究源于中國6項、源于美國3項，RIFLE或AKIN診斷為AKI者280例、非AKI者460例。各研究文獻的基本資料詳見表1、KIM-1監測及診斷情況詳見表2。納入文獻QUADAS評分均＞9分，但各研究均未提及盲法。異質性檢驗(Spearman)r=0.622、P=0.074，表明不存在閾值效應引起的異質性;DOR的 Cochran 檢驗 Q=16.06、P=0.0416，表明存在非閾值效應引起的異質性。

表1 納入研究文獻的基本資料

表2 納入研究文獻的尿KIM-1監測及診斷情況

異質性檢驗表明各研究間存在異質性，其中SEN 的 I2=67.0%、H=1.7，SPE 的 I2=85.2%、H=2.6，PLR 的 I2=74.7%、H=2.0，NLR 的 I2=72.3%、H=1.9，DOR 的 I2=50.2%、H=1.4。合并 PLR、NLR、DOR采用固定效應模型。合并SEN為0.81(95%CI為0.74～0.86)、SPE 為0.78(95%CI為0.74～0.81)、PLR 為3.52(95%CI為2.94～4.21)、NLR為0.24(95%CI為0.18～0.33)、DOR 為16.39(95%CI為10.44～25.73)。匯總受試者工作曲線AUC為0.886 1，標準誤(SE)=0.026 8、Q=0.816 6。漏斗圖不對稱，Egger回歸法定量分析 t=5.34、P=0.001(95%CI為2.085～5.394)，提示存在發表偏倚。

剔除 Han 等［10］研究后，合并SEN 為0.87(95%CI為0.81～0.92)，P=0.5 776、I2=0;SPE 為0.78(95%CI為 0.74～ 0.81)，P=0.000、I2=87.1%;PLR 為4.07(95%CI為2.70～7.12)，P=0.000、I2=78.2%;NLR 為0.19(95%CI為 0.13～0.28)，P=0.730 3、I2=0;DOR 為28.03(95%CI為 15.95～49.27)，P=0.864、I2=0。匯總受試者工作曲線AUC為0.915 5。回歸分析以KIM-1術后監測時間點和診斷截值點為協變量，采用蒙特卡羅的多重校正法校正后KIM-1診斷截值點P=0.687，KIM-1檢測時間點P=0.023。表明研究間異質性源于KIM-1監測時間點的差異。以KIM-1監測時間點為指標進行亞組分析發現，術后2 h檢測KIM-1診斷AKI的 SEN 為0.87、SPE 為0.73、DOR 為 21.84、AUC 為0.895 4;而術后6～12 h檢測 KIM-1診斷 AKI的SEN 為0.89、SPE 為0.76、DOR 為 33.78、AUC 為0.935 1。

3 討論

20世紀中期，隨著體外循環技術和控制無血手術視野能力的發展，開胸手術逐漸成熟。但伴隨體外循環技術應用年齡范圍的逐漸增大，患者術后嚴重并發癥也顯著增多，如心功能衰竭、心內感染、胃腸功能紊亂、休克、腎功能紊亂等。尤其是術后急性腎功能紊亂被視為術后2～3倍增加患者近遠期病死率和住院期間病死率的獨立預測因素［16］。由于對腎損傷的判定標準不一，不同的研究對心臟手術體外循環后患者并發腎損傷嚴重程度的報道差異很大。以往AKI診斷及嚴重程度分級均主要依靠SCr、尿量，但SCr受代謝與排泌等因素影響，尿量易受體液入量及藥物作用的影響，故采用新的生物分子標志物診斷AKI是近年很多學者研究的熱點。

目前國內外對KIM-1診斷AKI的研究剛剛起步，各項報道的診斷效能差異較大。KIM-1有助于鑒別缺血性AKI和慢性腎功能不全［17］，尿KIM-1升高與AKI患者住院期間病死率及腎臟替代治療的比例增加有關［18］，KIM-1聯合IL-18早期診斷心臟術后并發AKI的受試者工作特征曲線AUC為0.902(具有較高診斷準確性)。尿 KIM-1通常采用ELISA法定量檢測，不受尿液理化性質的干擾，已經被美國食品藥品管理局批準作為藥物性AKI的早期診斷生物分子。本研究通過檢索文獻數據庫，依據納入標準共納入9項臨床研究，異質性檢驗提示各研究間存在異質性，合并AUC提示尿KIM-1具有中等程度的診斷準確性;對納入研究進行的敏感性分析提示診斷價值較高，研究間仍存在異質性。進一步回歸分析顯示，研究間異質性源于術后KIM-1監測時間點的差異;根據此時間點進行的亞組分析顯示，各研究異質性降低、各合并效應量診斷準確性增加。

本文納入研究的漏斗圖不對稱、Egger法定量分析P=0.001，均提示存在發表偏倚。可能原因為研究來源于中國和美國兩個國家，且部分是中國非公開發表的學位論文;納入研究 AKI定義的差異、KIM-1診斷時間點及診斷閾值不同、隨訪時間缺失增加了診斷試驗的偏倚風險;方法學質量試驗、實驗干預措施存在異質性等。此外，本文分析尚存在以下缺陷:①納入的9項研究均為非隨機對照研究，各研究的樣本量均較少(平均82例)，可致選擇偏倚引起小樣本研究效應。②各研究KIM-1診斷截值點及診斷時間點不同，可致測量偏倚。③Egger檢驗提示存在報告偏倚，往往夸大研究診斷準確效能。④敏感性分析提示Han等［10］研究異質性較大，可能與研究者心臟術后即刻監測KIM-1的時間點密切相關。⑤本研究僅評估了單一KIM-1早期診斷心臟術后并發AKI的價值，未分析KIM-1聯合其他生物分子診斷AKI的準確性。⑥回歸分析表明研究間異質性主要源于KIM-1監測時間點的差異，但納入研究不足10項，回歸分析擬合模型缺乏穩健;亞組分析雖顯示心臟術后6～12 h的KIM-1具有較高診斷準確性，但仍受納入研究數量及質量限制。要進一步驗證KIM-1早期診斷心臟術后并發AKI的準確性，需要更多的方法學質量高、干預措施相近的多中心大樣本臨床試驗。

基于當前研究，尿KIM-1在心臟術后6～12 h診斷并發AKI具有較高準確性，可能成為AKI早期診斷的特異性生物分子。

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