慢性動脈閉塞癥藥物治療品種分析

侯玨卓

【摘 要】慢性動脈閉塞癥是心腦血管病以外的血管疾病，以藥物治療為主。本文將對目前治療動脈閉塞性疾病重點品種進行介紹，對周圍血管擴張藥和抗凝藥治療小類進行簡要分析，并對阿加曲班注射液在慢性動脈閉塞癥中臨床試驗情況進行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】慢性動脈閉塞癥；藥物治療；阿加曲班

慢性動脈閉塞癥是心腦血管病以外的血管疾病，隸屬于周圍血管疾病中的動脈系統(tǒng)疾病，與閉塞性動脈硬化癥、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病血管病類似，典型癥狀包括間歇性跛行、麻木、疼痛、發(fā)涼、潰瘍等。慢性動脈閉塞癥的治療以藥物為主[1]。

一、目前治療動脈閉塞性疾病重點品種

1、沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）

沙格雷酯是一個血小板聚集抑制劑和5-HT2a拮抗劑，由日本田邊三菱制藥株式會社研制，1993年10月26日在日本首次上市，1999年12月31日在中國進口，用于治療動脈閉塞性疾病。

沙格雷酯的生產(chǎn)企業(yè)僅有三菱制藥株氏會社，制劑只有片劑。

2、西洛他唑（cilostazol）

西洛他唑是一個抗血小板/抗凝藥，由日本大冢公司研制，1993年5月31日在日本首次上市，用于治療慢性動脈閉塞癥疾病。1999年4月28日在中國進口，用于治療間歇性跛行。現(xiàn)我國有國產(chǎn)批準文號45個。

西洛他唑的主要生產(chǎn)企業(yè)有浙江大冢制藥有限公司、重慶華森制藥有限公司、浙江為康制藥有限公司等，劑型有片劑和膠囊劑兩種，其中片劑占90.58%。

3、前列地爾（alprostadil）

前列地爾是一個抗血小板聚集藥，20世紀80年代在全球上市。其適應(yīng)證包括動脈閉塞性疾病和間歇性跛行。我國目前已有國產(chǎn)批準文號58個，已批準的劑型有注射劑（凍干粉針劑）、注射劑（干乳劑）、注射液和尿道栓。

前列地爾的主要生產(chǎn)企業(yè)有北京泰德制藥股份有限公司、哈藥集團生物工程有限公司、本溪雷龍藥業(yè)有限公司、西安力幫制藥有限公司、重慶藥友制藥有限責任公司等。

4、己酮可可堿（pentoxifylline）

己酮可可堿是一種有抗血小板效應(yīng)的流變調(diào)節(jié)劑，由Aventis SA公司研制，1979年4月4日在法國首次上市，用于治療周圍動脈閉塞癥疾病。目前，本品在中國生產(chǎn)批號有74個，獲批的劑型有片劑、腸溶片、注射劑和緩釋片。

己酮可可堿的主要生產(chǎn)企業(yè)僅有石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，劑型為片劑。

5、阿加曲班（argatroban）

阿加曲班是凝血酶的直接抑制劑，由日本三菱制藥株式會社研制，1990年6月1日在日本首次上市，用于治療血栓形成（導(dǎo)致的慢性動脈閉塞癥）。后又增加了中風和肝素誘發(fā)的血小板減少適應(yīng)證。目前，本品在中國生產(chǎn)批文有2個，進口批文有2個。

阿加曲班的主要生產(chǎn)企業(yè)僅有天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司和三菱制藥株式會社，劑型均為注射劑。

二、周圍血管擴張藥與抗凝藥治療分析

在外周血管疾病治療中周圍血管擴張藥、溶栓和抗凝藥、改善微循環(huán)藥都是必不可少的。因此對周圍血管擴張藥和抗凝藥治療小類進行簡要分析。

近年來，周圍血管擴張藥市場銷售額穩(wěn)步提高，重點品種有前列地爾和桂哌劑特，占周圍血管擴張藥的86.78%。這類藥物的主要生產(chǎn)企業(yè)包括北京泰德制藥股份有限公司、哈藥集團生物工程有限公司、本溪雷龍藥業(yè)有限公司等，前5家企業(yè)占所有生產(chǎn)企業(yè)的94.01%的份額。

其他抗凝藥中含有新型抗凝藥，對外周動脈血管疾病具有重要的治療作用。近年來，其他類抗凝藥市場銷售額穩(wěn)步提高，重點品種有氯吡格雷、低分子肝素鈣、依諾肝素、利伐沙班。這類藥物的主要生產(chǎn)企業(yè)包括賽諾菲（杭州）制藥有限公司、深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司、Sanofi（賽諾菲）等，前3家企業(yè)占所有生產(chǎn)企業(yè)的61.11%的份額。

三、阿加曲班用于慢性動脈閉塞癥治療的臨床試驗總結(jié)

阿加曲班是一種小分子凝血酶抑制劑[2]，于1970年由日本三菱化學(xué)研究所Okamoto等研發(fā)[3-4]，20 世紀80年代初，阿加曲班首次在日本上市，用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，該產(chǎn)品于2002年在我國獲得批準進口，適應(yīng)癥為用于改善慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎·閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等癥狀[5]。

田邊達三等統(tǒng)計日本110所醫(yī)院應(yīng)用阿加曲班治療此類疾病Ⅲ期（壞死）病人153例。明顯改善率23.5%，一般改善率28.8%，輕度改善22.2%，總有效率74.5%[6]。

在日本62家研究會以有缺血性潰瘍的慢性動脈閉塞癥144例作為對象對抗凝血藥阿加曲班進行臨床有效性研究，并將噻氯匹定作為對照藥實施雙盲法比較試驗。阿加曲班給藥4周與噻氯匹定給藥6周得到大致相同的較高有效性。副作用的發(fā)生率在兩藥間無差異，在有安全性問題的判定病例上，噻氯匹定組較多。根據(jù)以上數(shù)據(jù)，判斷阿加曲班在治療慢性動脈閉塞癥的治療藥上俱有較高的臨床有效性[7]。

在日本對46例有慢性動脈阻塞導(dǎo)致缺血性潰瘍的病人給予不同計量組阿加曲班治療，用以評價藥物的臨床作用[8]。確定阿加曲班可有效治療慢性動脈阻塞性疾病，且最佳劑量為20mg/天[9]。

莊舜玫等對不同給藥方法26例中、重度慢性動脈閉塞癥患者的療效進行比較。阿加曲班注射液10mg/次，以250ml葡萄糖注射液或生理鹽水注射液稀釋，于2-3h靜脈滴注完畢，2次/d，總療程為28d；阿加曲班注射液20mg/次，以250ml葡萄糖注射液或生理鹽水注射液稀釋，>3h靜脈滴注完畢，2次/d，給藥5d后改為1次/d，再連續(xù)給藥5d，總療程為10d。兩種給藥方法均有效，后者前5天的沖擊治療對重癥潰瘍患者的療效更佳、見效更快且更經(jīng)濟；兩種給藥方法的安全性相同[10]。

四、結(jié)論

慢性動脈閉塞癥是心腦血管病以外的血管疾病，以藥物治療為主。目前治療動脈閉塞性疾病的藥物有沙格雷酯、西洛他唑、前列地爾、己酮可可堿和阿加曲班等。阿加曲班用于改善慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎·閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等癥狀是安全有效的。

【參考文獻】

[1]譚鴻雁，王嘉桔.血管外科的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢.中國普通外科雜志，2003，12：465-466.

[2]Spronk HM， Govers-Riemslag JW， ten Cate H. The blood coagulation system as a molecular machine. Bioessays， 2003， 25： 1220-1228.

[3]Okamoto S， Hijikata A. Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No. 805. The importance of stereo-structrue of its hydrophobic carboxamiade protion [J]. Biochem Biophys Res Commun， 1981， 101： 440-446.

[4]Okamoto S， Hijikata- Okunomiya A. Synthetic selective inhibitors of thrombin [J]. Methods Enzymol， 1993， 222： 328-340.

[5]諾保思泰說明書

[6]王嘉桔.諾保思泰（阿加曲班）在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用[J].血栓與止血學(xué)，2007，13（4）.

[7]循環(huán)器科.22：185～202，1987

[8]臨床醫(yī)藥.2卷12號（12），1635，1986

[9]臨床醫(yī)藥.2卷12號（12），1645，1986

[10]莊舜玖.阿加曲班注射液不同給藥方法治療慢性動脈閉塞癥的療效比較[J].上海醫(yī)藥，2005，28（5）.