伽瑪刀治療殘留和復發顱底脊索瘤的療效評估

張祝均，王 偉，李 楊，李 鵬

(四川大學華西醫院神經外科，成都610041)

顱底脊索瘤多起源于蝶鞍及巖骨斜坡區域，腫瘤呈侵襲性生長，常常廣泛侵蝕顱底骨質，手術全切非常困難，腫瘤復發率高。目前，多采用手術部分切除腫瘤，術后外放射治療的綜合治療方式。但是，由于腫瘤與視交叉和腦干等重要神經結構相毗鄰，常規外放射治療容易造成鄰近神經功能的損害，影響患者生存質量，甚至威脅生命。尤其是對于手術及外放射治療后復發的病例，治療更為棘手。伽瑪刀由于具備精度高、放射劑量準確以及治療野周邊劑量遞減迅速的特點，在保證腫瘤細胞得到大劑量照射的同時，能夠對鄰近組織進行良好的保護，不失為鞍區及斜坡脊索瘤的理想治療手段。但是，由于該病發病率較低，因此，采用伽瑪刀治療脊索瘤的報道尚不多見，尚無固定的治療模式，需要對更多的臨床治療病例進行觀察。本文對本中心治療的術后殘留和復發顱底脊索瘤的患者進行了總結。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

自2004年7月～2011年12月，27例術后殘留和復發顱底脊索瘤患者在本院接受伽瑪刀治療。其中男性17名，女性10名，平均年齡36．4±4．5歲(20～71歲)。所有患者伽瑪刀治療前均接受過手術切除，其中，經蝶手術切除17例，經顱手術切除7例，經蝶、經顱聯合手術切除3例。27例患者中，手術后殘留14例，手術或放療后復發13例。共有10例患者伽瑪刀治療前曾經接受常規放療，放療平均劑量5093±443cGy(3000～6000cGy)。放療結束至伽瑪刀治療平均間隔19．4±3．5個月(14～26個月)?；颊哔が數吨委熐爸饕R床表現，頭痛19例、復視16例、視力下降或視野缺損10例、垂體或下丘腦功能紊亂8例、運動障礙6例、面部麻木或疼痛5例、嗆咳2例。

1．2 伽瑪刀治療方法

伽瑪刀治療采用瑞典醫科達公司(ELEKTA)頭部伽瑪刀(Leksell Gamma Knife Model C)完成?；颊咭?%利多卡因作頭皮局部麻醉后，安裝固定LeksellG立體定向頭架。采用西門子1．5T磁共振自旋回波序列(TSE)進行增強薄層掃描定位。于Leksell Gamma Plan 5．34(2004年～2009年10月)或9．0(2009年11月～2011年12月)計劃系統設計治療計劃。腫瘤治療平均周邊劑量為11．8±2．1Gy(8～15Gy)，以40%～55%等劑量曲線覆蓋病灶。依據伽瑪刀治療前是否接受外放射治療及照射劑量，控制視神經及視交叉照射劑量低于4～8Gy。27例患者共接受34次伽瑪刀治療。其中，21人僅接受1次伽瑪刀治療，5人接受2次治療，1人接受3次治療。重復伽瑪刀治療時間間隔為19．3±5．3個月。

1．3 隨 訪

伽瑪刀治療后定期隨訪觀察，了解患者癥狀緩解及并發癥發生情況。每6，12，18，24個月進行頭部增強MRI或CT檢查，觀察病灶變化情況。

1．4 療效評定標準

按照RECIST標準進行實體瘤的療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。

1．5 統計學方法

采用Kaplan-Meire生存分析對伽瑪刀治療后腫瘤控制率和生存時間進行統計學分析。

2 結果

2．1 臨床結果

所有患者順利完成治療，27例患者中24例(88．9%)患者獲得隨訪資料，平均隨訪時間27．8±7．9個月(11～100個月)，3例失訪。24例患者共接受伽瑪刀治療31次，其中單次伽瑪刀治療18例，5例接受2次治療，1例接受3次治療。

2．2 近期療效

在隨訪資料完整的24例患者中，15例(62．5%)患者臨床癥狀獲得不同程度改善，8例無明顯變化(33．3%)，1 例加重(4．2%);其中以頭痛(12/19，63．2%)和復視(9/16，56．3%)癥狀改善較為顯著，視力障礙和垂體下丘腦功能紊亂改善不明顯。明顯的臨床癥狀改善發生于治療后1～8個月(平均3．8±1．3月)。1例患者在伽瑪刀治療后3個月出現視力障礙加重，經MRI檢查證實為腫瘤增大所致。

接受伽瑪刀治療時腫瘤平均體積為12．6±7．1cm3(1．7～36．1cm3)，伽瑪刀治療后 1 年內，MRI或CT復查，按照RECIST評價標準:完全緩解(CR)1例/次，占 3．2%，部分緩解(PR)14例/次，占45．2%(其中1例患者的MRI復查結果見圖1)，穩定(SD)13例/次，占41．9%，進展(PD)3例/次，占9．7%。進展的3例患者中，2例接受再次伽瑪刀治療，1例接受保守治療。5例接受2次伽瑪刀治療的患者，在首次伽瑪刀治療后12～24個月均可見到腫瘤顯著縮小，其后腫瘤復發增大，再次伽瑪刀治療后，部分緩解(PR)4例，穩定(SD)1例。1例接受3次伽瑪刀治療患者為經蝶手術切除部分腫瘤后，對殘留灶行伽瑪刀治療，部分緩解(PR);26個月后，腫瘤復發，再次經顱切除部分腫瘤后，行伽瑪刀治療，殘留腫瘤再次部分緩解(PR);22個月后，腫瘤復發，再次經蝶手術部分切除腫瘤，術后接受4000cGy常規放療，腫瘤保持穩定(SD);16個月后，腫瘤局部復發，再次伽瑪刀治療，4個月后因腫瘤出血死亡。

圖1 脊索瘤伽瑪刀治療前(A)，脊索瘤伽瑪刀治療后12個月殘留(B)

2．3 遠期療效

本組患者伽瑪刀治療后1年，3年和5年生存率分別為100%，91．7%和84．3%，見圖2?；颊哔が數吨委熀?年，3年和5年腫瘤控制率分別為87．5%，62．4%和 57．3%，見圖 3。

2．4 伽瑪刀治療后并發癥

除手術頭架固定相關的短暫性頭痛和放射治療后一過性嘔吐反應外，未觀察到與伽瑪刀治療直接相關的近遠期嚴重并發癥。

圖2 Kaplan-Meier生存分析患者生存率

圖3 Kaplan-Meier生存分析患者腫瘤控制率

3 討論

脊索瘤是一種罕見的，起源于殘留原始胚胎脊索的惡性骨腫瘤。該腫瘤多見于骶骨、脊柱和顱底等中線結構。顱底脊索瘤占顱內腫瘤的1%，通常生長較緩慢，遠處轉移罕見［1］。顱底脊索瘤常見于蝶鞍區和斜坡的蝶枕骨骨質內，平均發病年齡在40歲左右，男性多見。該腫瘤呈侵襲性生長，遠期預后不佳。雖然手術全切腫瘤可以顯著改善患者生存質量，延長生存時間，但是由于腫瘤位置深在，周圍存在重要神經、血管，手術全切非常困難，術后復發率極高［2-4］。因此，為延緩腫瘤復發，顱底脊索瘤往往需要進行綜合治療。目前，多數學者主張手術次全切除加術后外放射治療。

然而，由于顱底脊索瘤與腦干和視神經等重要神經結構距離很近，受上述結構對于放射線耐受能力的影響，常規放射治療的放射劑量受到一定的限制。而放射劑量的偏低以及劑量分布不均勻性成為了影響腫瘤控制率的重要因素［5-6］。伽瑪刀作為一種高精度的聚焦外放射治療方法，其周邊劑量呈梯度銳減，在保證病灶照射劑量的條件下，能夠有效保護正常組織，降低并發癥發生率，提高患者生存質量。有研究發現，對于術后殘留的顱底脊索瘤患者，采用常規外放射治療和伽瑪刀治療，其生存時間并無統計學差異［4］。因此，對于術后殘留及復發的顱底脊索瘤，尤其是放療后復發的患者，采用伽瑪刀治療受到越來越多的關注［7-10］。

為保證伽瑪刀治療效果，適當的劑量選擇和全面的病灶覆蓋是極其重要的因素。目前，各個中心報道的采用伽瑪刀治療顱底脊索瘤的周邊劑量差異較大。劉阿力等使用12．7Gy的平均周邊劑量治療31例患者，其5年腫瘤控制率為21．4%［9］。Kano等對71例患者給予平均15Gy周邊劑量的治療，其5年腫瘤控制率為66%［11］。Koga等將周邊劑量提高至18Gy后，其5年腫瘤控制率高達80%［12］，并認為對于該類腫瘤，其周邊劑量應該高于16Gy。本組患者平均照射周邊劑量為12．8Gy(10～15Gy)，5年腫瘤控制率為57．3%，低于Kano等報道水平。其原因可能與本組病人年齡較大，照射劑量較低，腫瘤平均體積偏大以及部分患者伽瑪刀治療前曾接受常規放射治療等影響腫瘤控制率的因素有關［11］。限制腫瘤照射劑量的主要因素包括:腫瘤體積、與腦干和顱神經距離以及伽瑪刀治療前曾接受過外放射治療等。鑒于該腫瘤的惡性傾向，我們認為，為確保治療效果，在可能的條件下，應該使用更高的放射劑量，可以使用小直徑準直器和加塞技術來降低正常組織受照劑量，必要時可以采用分次治療。通常，伽瑪刀治療后3～12個月可以通過MRI檢查觀察到腫瘤的變化［9，13］。這種影像學變化包括，早期的腫瘤中心部分失強化和隨后出現的腫瘤體積變化。腫瘤中心的失強化現象可出現于伽瑪刀治療后3～6個月，該征象往往提示腫瘤對治療反應較好［13］。本組12例患者在伽瑪刀治療后6～12個月觀察到明顯的失強化現象。周旭峰等發現部分患者在治療后出現腫瘤反應性增大的現象［13］。但是，在本組患者中，我們未觀察到上述現象的發生。

脊索瘤復發前的放射治療是影響患者預后的重要因素。由于常規外放射治療可能使鄰近神經結構接受較大劑量的放射線，因此，對于此類患者通常不能夠耐受再次常規放療。而放射治療往往導致鼻蝶部軟組織血管脆性增強，局部瘢痕增生、粘連，再次手術困難。因此，此類患者治療較為棘手。本組曾經接受過常規放療的患者在伽瑪刀治療后，仍然可以觀察到腫瘤體積的顯著縮小，顯示出伽瑪刀在治療此類患者的方面所具備的優勢。但是，在設計治療方案時，必須嚴格保護鄰近神經組織，尤其是視交叉、腦干和雙側顳葉。尤其是對于復發腫瘤接受重復伽瑪刀治療者，更應謹慎。必須根據患者實際情況，并參考之前放療劑量規劃，限制上述結構在伽瑪刀治療過程中所接受的放射劑量。必要的時候，可以使用孔徑更小的準直器以減少散射劑量;利用Leksell伽瑪刀的加塞技術，還可以進一步調整劑量遞減梯度，使瘤灶周邊劑量得以迅速遞減。目前，尚無對于復發的脊索瘤接受重復伽瑪刀治療的次數限制的相關文獻報道。我們認為，對于多次復發的脊索瘤，需要嚴格把握伽瑪刀治療指針。在決定采用伽瑪刀治療前，除了考慮患者局部腫瘤發展情況、以前外放射總劑量外，還應綜合考慮患者全身情況，評估患者預期生存時間和生存質量，確保伽瑪刀治療利大于弊。

由于視交叉距離腫瘤距離近，且對放射線非常敏感，因此，視交叉的保護是伽瑪刀治療規劃中必須考慮的重點問題之一。研究認為，對于未接受過外放射治療的患者，低于10Gy的外放射劑量是安全的［14］。在臨床實踐中，考慮到可能存在的系統誤差以及將來可能接受放療或再次伽瑪刀治療，對于此類患者我們通常將視交叉接受的最大劑量控制在6～8Gy以下。而對于已經接受放療的患者，劑量控制更為嚴格。本組病例中，尚未觀察到與伽瑪刀治療單純相關的視力視野損害病例。另外，除了短暫性頭痛和治療后嘔吐反應，外本組病例未觀察到與伽瑪刀治療單純相關的其他嚴重并發癥的發生。我們的隨訪結果提示，在合理設計治療方案的條件下，伽瑪刀治療復發或殘留脊索瘤具有良好的安全性。

對于手術后殘留或復發的脊索瘤，伽瑪刀是一種安全、有效的放射治療手段，可以顯著改善患者預后和生活質量。嚴格把握伽瑪刀治療適應癥，有效保護鄰近神經結構是確保治療效果和安全性的必要前提。

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