乳腺癌不同分子亞型與臨床病理特征相關性分析

陶玉君，吳 斌

乳腺癌是一種異質性疾病，相同臨床病理分期、組織學類型的乳腺癌患者，采用同樣的治療手段可能會呈現出不同的治療效果，這使人們認識到了傳統病理分型的局限性和不足，要求提出更加合理的分型方法，從而為患者制訂出個體化治療方案，達到最佳的治療效果。經過眾多研究人員的努力，在2011 年St.Gallen 國際乳腺癌大會上達成共識［1］，規定在實際工作當中，依據免疫組化檢測的ER、PR、HER-2及Ki-67將乳腺癌劃分為4 個類型：Luminal A 型、Luminal B型、HER-2過度表達型及Basal-like型，并提出了不同亞型乳腺癌的臨床病理特征以及適用治療方案，這對于乳腺癌風險預測及選擇個體化治療方案具有里程碑意義。我國學者也對不同分子亞型乳腺癌在國內人群的分布、特征及治療做出了研究，為完善乳腺癌分子分型做出了貢獻，本文就將回顧性分析本地區乳腺癌患者的分子分型分布特征及其與多項臨床病理特征參數之間的相關性，為乳腺癌患者開展系統的個體化治療方案提供一定的參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象 2010年2月～2013年6月經四川省瀘州醫學院附屬醫院收治病理確診為原發性浸潤性乳腺癌患者，選取各項病歷資料完整、準確，術前未進行新輔助化療、放療及內分泌治療者為研究對象。共203例，其中浸潤性導管癌180例，浸潤性小葉癌15例，黏液腺癌3例，其它癌5例。年齡29～77 歲，平均年齡54歲。

1.2 方法 依據病人術后石蠟切片免疫組化檢測ER、PR、HER-2及Ki-67結果，對入選病例進行分子分型，再對病例年齡、是否絕經、原發腫瘤大小（T）、淋巴結轉移情況（N）、組織學分級等指標進行觀察整理。

1.3 統計學方法 采用SPSS1.5 軟件建立數據庫并進行統計分析，連續性變量多組比較采用ANOVA分析，非連續性變量、等級資料采用χ2檢驗和秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各分子亞型分布情況 在203例研究對象中，Luminal A型病例有106例，所占比例最高，達52.2%；其次為Luminal B 型、Basal-like 型，均為33例，占16.3%；最后為HER-2 過度表達型，有31例，占15.3%。

2.2 各分子亞型與臨床病理特征聯系 從表1 我們可以得出以下結果，各分子亞型之間在發病年齡與絕經情況方面沒有統計學差異（P＞0.05），但從表中數據顯示，Luminal A型與Luminal B型絕經前病例所占比例大,分別為64.2%及69.7%。在原發腫瘤大小（T）、淋巴結轉移情況（N）和組織學分級三方面，4 種分子亞型之間存在統計學差異（P＜0.05）。Luminal A型病例TNM 分期多較早，分化程度較好，T1 與T2 期腫瘤分別占65.1%及30.2%，淋巴結未發現轉移者為64.2%，WH0分級I-II級有88.6%，III級僅占11.4%，提示其治療效果及預后多較好；Luminal B 型與Luminal A 型特征相似，但組織學分級以II 級為主，達75.8%；HER-2過度表達型與Basal-like型與前兩者比較，其TNM 分期更晚，分化程度更低，HER-2 過度表達型與Basal-like 型中腫瘤大小為T3-T4 者分別為29.0%和24.2%，而在Luminal A 型與B 型中，這一比例僅為4.7%和3.1%，HER-2 過度表達型與Basal-like型淋巴結轉移數＞10 枚者，分別為12.9%、11.1%，而在Luminal型中僅有1例，在組織學分級上，同樣可以看出，后兩型III 級病例比例明顯高于前兩型，而I 級病例比例低于前兩型，這提示HER-2 過度表達型與Basal-like 型具有更多不良預后因素，治療效果及預后可能相對較差。

表1 分子分型與患者臨床病理特征關系（n/%）

3 討論

分子分型作為指導乳腺癌個體化治療選擇依據已得到廣泛共識，但我們還需對分子分型的分布、各自特征以及不同地區和人群的異同等進行更加深入細致的研究，不斷完善分子分型系統，為乳腺癌個體化治療提供更加科學的理論依據。

對各分子亞型在人群中的分布情況的研究，我們的研究發現，乳腺癌患者的分子分型中，HER-2 過度表達型較國外報道高，較國內報道低，Luminal 型與Basal-like型與國內外報道類似［2-5］。這種差異可能與不同地區、不同人群的分布本身確實存在差異有關，但也不能排除是研究樣本與總體人群之間的誤差，尚需更多研究結果驗證。國外有報道［6］指出，各分子分型之間在年齡與月經狀態上存在統計學差異。但我們的研究沒有得出類似結果，這可能與國內外發病年齡差異有關，國內乳腺癌發病年齡較國外更早，這也就影響了月經狀態與各分子亞型之間的關系，從表1可以看出患者平均年齡為54 歲，這與目前認為乳腺癌發病年齡提前相吻合［7］。

我們的研究發現，Luminal A 型與B 型原發腫瘤大小絕大多數為T1-T2,淋巴結無轉移者達半數以上，分化程度亦以高中分化為主，這說明Luminal型腫瘤分期通常較早，惡性程度相對較低，治療效果與預后好，這也與現有研究報道［8］符合。這種特征與雌激素受體（ESR1）基因及一些雌激素誘導基因（如LIV21、雌激素相關基因GATA 結合蛋白3、XBP1 及編碼CK8、CK18的KRT8、KRT18基因等）的表達上調［9］有關，而Luminal B型除了上述基因表達特征外，GGH、LAPTMB4、NSEP1和CCNE1等增殖相關基因也相對高表達，所以在臨床治療上，除內分泌治療外，尚可根據具體情況考慮是否行化療。HER-2 過度表達型乳腺癌原癌基因HER-2擴增，對于這類乳腺癌的發生發展起著重大作用，本研究發現這類腫瘤無論是在原發腫瘤大小、淋巴結轉移情況還是組織學分級等方面，分期較晚和惡性程度高者所占比例均較Luminal 型高，與相關報道［10］相符，這說明這類腫瘤惡性程度高，晚期者較多，傾向于轉移，治療效果差，預后不好，治療上除需細胞毒性藥物，還應積極進行抗HER-2 治療。Basal-like 型是指ER（-）、PR（-）和HER-2（-）者，通常又稱為Triple Negative 型乳腺癌［11］。Basal-like型乳腺癌其基因表達高表達肌上皮細胞相關基因，如KRT5、KRT17、CNN1、CAV1及LAMB11，但基底上皮分子標志物如CK5／6、CK14、CK117 及EGFR 均呈陰性表達，說明這類腫瘤偏向于低分化、大長徑和高轉移［12］，我們的研究也得出了相似結果。在《St.Gallen共識》中指出，這類腫瘤對內分泌治療及抗HER-2治療不敏感，應以細胞毒性治療為主，目前尋找新的治療靶點，是對這類腫瘤的研究熱點。

本研究旨在于說明乳腺癌患者分子分型的分布及特征等情況，為進一步科學、合理的開展乳腺癌個體化治療提供更多的理論依據。我們相信，隨著對乳腺癌這一疾病個體化治療研究的深入，對于戰勝這一疾病我們將更有信心。

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