靜脈曲張套扎聯合部分脾栓塞治療肝硬化食管靜脈曲張出血的META分析

牟 東，陳備金，周德江，趙 靖

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見的并發癥之一［1］。它的特點是出血量大、進展快且死亡率高，在慢性肝硬化代償期患者30%～40%有食管靜脈曲張，失代償期患者60%以上有靜脈曲張，而出血的發生率約為30%，病死率高達20%～50%［2］。靜脈曲張出血也會誘發一系列肝硬化并發癥，如：肝腎綜合征，肝性腦病及自發性腹膜炎［3］。因此對食管靜脈曲張出血的高發病率及病死率，控制出血及預防再出血的臨床治療措施極為重要［4］。內鏡下靜脈曲張套扎（endoscopic variceal ligation,EVL）是一種有效的治療及預防食管靜脈曲張出血的方法，但由于不能降低門靜脈壓，出血再發生率高［5］。部分脾栓塞術（partial splenic embolization,PSE）是一種有效治療肝硬化脾亢的介入方法［6］，有研究指出它不僅能改善脾亢及血小板、白細胞減少癥，還能提高肝功能及生存率，將兩者結合對于降低食管靜脈曲張出血率，還有待進一步探討［7］。本研究通過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對內鏡下靜脈曲張套扎聯合部分脾栓塞對食管靜脈曲張出血的治療價值進行分析，為其臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計算機檢索Medline（1950-2013）、EMbase、Web of Science（1991-2013）、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、Elesiver、CNKI全文數據庫、中國科技期刊數據庫（維普）、萬方數字化期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。檢索語種為中英文。以下列檢索詞為關鍵詞進行計算機檢索：英文檢索詞包括esophageal varices,bleeding,endoscopic variceal ligation,Partial splenic embolization,Cirrhosis,thrombocytopenia,portal hypertension,Randomized controlled trial，中文檢索詞包括食管靜脈曲張，出血，內鏡食管套扎術，部分脾栓塞術，肝硬化，血小板減少癥，門脈高壓，臨床隨機對照實驗。對綜述性文獻的參考文獻進行二次檢索。檢索無年限限制。

1.2 符合以下條件的臨床試驗納入標準（1）靜脈曲張套扎聯合部分脾栓塞治療靜脈曲張出血療效、安全性及前瞻性的隨機對照臨床實驗；（2）研究對象為依據臨床或病理學診斷肝硬化合并食管靜脈曲張的患者，并有與肝硬化相關的上消化道出血病史，研究組使用靜脈曲張套扎聯合部分脾栓塞，對照組使用單用靜脈曲張套扎。排除標準：（1）非隨機對照臨床試驗；（2）無治療結局和測量方法的臨床試驗；（3）會議、文獻綜述、臨床報告；（4）重復報告。

1.3 數據提取及質量評價 由2 名評價員獨立對文獻進行檢索，按設計好的方案提取資料，并對文獻質量評價，如遇到不一致時則通過第三位評價員意見并討論達到一致。文獻的質量評價參照改良后Jadad評分法，主要從隨機分組序列的產生方法、研究中是否使用了分配隱藏、雙盲法、對退出者或失訪者是否進行記錄等方面對入選文獻進行質量評價。

1.4 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man5.2 軟件。各研究間進行異質性檢驗，若研究間有異質性，選用隨機效應模型合并；若無異質性，選用固定效應模型合并。處理效應量若為數值變量資料，則采用加權均數差值（weighted mean difference，WMD）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示；若為二分類變量資料，則采用相對危險度（relative risk，RR）和95%CI表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻情況 共檢索相關文獻163篇，閱讀題目、摘要及全文后，有7 篇文獻符合納入標準而入選本研究，其中2篇為摘要未查及全文，7篇文獻均為靜脈曲張套扎聯合部分脾栓塞與單用靜脈曲張套扎對比的對照試驗，共428例患者。各組基礎資料對比無差異。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入臨床試驗的基本情況

2.2 納入文獻質量評價 納入研究除1 篇外均未介紹隨機分組方法，隨機方案是否隱藏均不詳;未介紹是否采用盲法;采用Jadad 評分標準對每篇文獻質量進行評價見表2。

表2 納入臨床試驗的Jadad評分

2.3 EVL聯合PSE與EVL療效的比較

2.3.1 根治率的Meta 分析 有4 項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間無明顯異質性（I2=62%，P=0.05），采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：EVL 聯合PSE 患者根治率高于EVL 組（RR=1.55，95%CI:1.27～1.06，P＜0.0001，圖1）。

2.3.2 再出血率分析 有6 項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間有異質性（I2=73%，P=0.001），采用隨機效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示：EVL 聯合PSE 患者再出血率較EVL 組明顯降低（RR=0.43，95%CI:0.26～0.72，P=0.001，圖2）。

2.3.3 病死率分析 有3 項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間有異質性（I2=68%，P=0.04），采用隨機效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示：EVL聯合PSE患者病死率與EVL組相比差異無統計學意義（RR=0.39，95%CI:0.12～1.26，P=0.12，圖3）。

2.4 EVL聯合PSE與EVL對血小板影響的比較 有3項臨床試驗評估了對根治率的影響，各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.88），采用固定效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示：EVL 聯合PSE 患者血小板計數與EVL組相比明顯增高（WMD=53.85，95%CI:45.72～61.98，P ＜0.00001，圖4）。

2.5 發表偏倚分析 由于試驗數量有限（納入研究數量＜l 0 篇）,文章系統評價未能進行敏感性分析及發表偏倚分析以確定試驗結果的可信度。

圖1 EVL 聯合PS E 與EVL 對根治率影響的比較

圖2 EVL 聯合PS E 與EVL 對再出血率影響的比較

圖3 EVL 聯合PS E 與EVL 對病死率影響的比較

圖4 EVL 聯合PS E 與EVL 對血小板計數影響的比較

3 討論

目前臨床上EVL已被廣泛用于控制急性食管靜脈曲張出血，并預防再出血發作。有研究表明，EVL在治療出血及生存率優于硬化劑治療［13］。在胃底食管靜脈曲張破裂出血的一級預防上，EVL也比普萘洛爾更有效［6］。但EVL術后食管靜脈曲張復發率較高，且易造成出血，故其臨床應用有一定局限性［7］。而血小板計數減少，也會加重食管靜脈曲張出血風險。PSE一直用于治療肝硬化患者脾功能亢進。據報道，PSE 能顯著改善肝硬化患者因血液學改變而引起肝儲備功能異常，其機制考慮可能與免疫因素和血流動力學變化有關［13］。PSE可降低脾臟抑制因子，并通過減少門脈血流量，增加腸系膜血流而降低肝臟充血［3］。PSE 術后，流經胃左靜脈血流量也隨之下降。因此，PSE是一個治療食管靜脈曲張有效的輔助方法。

我們按照循證醫學原則，制定嚴格的納入標準，選擇隨機對照試驗進行Meta 分析，以期更為客觀地評價靜脈曲張套扎聯合部分脾栓塞的臨床療效。結果顯示，EVL聯合PSE組在根治率及改善血小板計數上明顯優于靜脈曲張套扎組，而再出血率也明顯低于靜脈曲張套扎組，死亡率無明顯差異。

本試驗雖制定了標準，但仍有局限性：（1）樣本數不夠多；（2）所納入文獻有4篇是簡單隨機,均未提及分配隱藏、盲法，隨訪時間較短；（3）入選文獻療程不一致（6周～7年），半數研究療程較短（1～2周），所得結果的可靠性受到一定程度的影響。可見，提高臨床研究質量,還有待于進行嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗，這是目前國內臨床研究待解決的問題。

［1］車小雙,彭心宇,張示杰,等.門靜脈高壓治療現狀與展望［J］.現代生物醫學進展,2013,13（5）:994-997.

［2］Abdella HM,Abd-El-Moez AT,Abu El-Maaty ME,et al.Role of partial splenic arterial embolization for hypersplenism in patients with liver cirrhosis and thrombocytopenia［J］.Indian J Gastroenterol,2010,29（2）:59-61.

［3］張克勤,賈克東,李婭婭,等.部分脾動脈栓塞聯合內鏡下硬化治療重度食管靜脈曲張的療效觀察［J］.介入放射學雜志,2013,22（6）:504-507.

［4］Ou MC,Chuang MT,Lin XZ,et al.A novel method for the angiographic estimation of the percentage of spleen volume embolized during partial splenic embolization［J］.Eur J Radiol,2013,82（8）:1260-1265.

［5］Shimizu H,Takatsuka K,Yoshida A,et al.Partial splenic embolization reverses insulin resistance in patients with liver cirrhosis［J］.Intern Med,2009,48（10）:747-751.

［6］Amin MA,el-Gendy MM,Dawoud IE,et al.Partial splenic embolization versus splenectomy for the management of hypersplenism in cirrhotic patients［J］.World J Surg,2009,33（8）:1702-1710.

［7］Aslanidou E,Fotoulaki M,Tsitouridis I,et al.Partial Splenic Embolization:successful treatment of hypersplenism,secondary to biliary cirrhosis and portal hypertension in cystic fibrosis［J］.J Cyst Fibros,2007,6（3）:212-214.

［8］鄭燕,徐維國,李世東,等.內鏡下套扎及部分脾栓塞聯合療法在門脈高壓性出血中的應用研究［J］.現代預防醫學,2010,37（23）:4572-4574.

［9］王言飛,劉玉芝,尚明鳳,等.內鏡下治療聯合部分脾栓塞序貫治療食管-胃底靜脈曲張出血的臨床研究［J］.中華實用診斷與治療雜志,2009,23（11）:1100-1102.

［10］陳小紅.內鏡下套扎及部分脾栓塞聯合療法在門脈高壓性出血中的應用研究［J］.中國社區醫師（醫學專業半月刊）,2009,11（14）:30.

［11］Ohmoto K,Yoshioka N,Tomiyama Y,et al.Improved prognosis of cirrhosis patients with esophageal varices and thrombocytopenia treated by endoscopic variceal ligation plus partial splenic embolization［J］.Dig Dis Sci,2006,51（2）:352-358.

［12］劉丹,陳維順,鐘燎原,等.內鏡下結扎聯合部分脾栓塞術治療食管靜脈曲張出血的療效［J］.中國內鏡雜志,2005,11（4）:432-434.

［13］Ohmoto K,Yamamoto S.Prevention of variceal recurrence,bleeding,and death in cirrhosis patients with hypersplenism,especially those with severe thrombocytopenia［J］.Hepatogastroenterology,2003,50（54）:1766-1769.

［14］Taniai N,Onda M,Tajiri T,et al.Endoscopic variceal ligation（EVL）combined with partial splenic embolization（PSE）［J］.Hepatogastroenterology,1999,46（29）:2849-2853.