卵巢癌患者血清可溶性間皮素相關蛋白的檢測及其意義

任玉霞，吳京芳

（天水市第一人民醫院 婦產科，甘肅 天水714000）

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，雖然早期卵巢癌（FIGOⅠ、Ⅱ期）的預后較好，5年存活率可達70%左右，但晚期卵巢癌患者（FIGOⅢ、Ⅳ）患者預后相對較差，5年存活率僅為30%左右[1，2]。由于缺乏特異性的癥狀和體征，卵巢癌，特別是早期卵巢癌的診斷頗為棘手，導致約70%的患者在就診時處于卵巢癌晚期[3]。長期以來，婦科醫師一直在致力于尋找和評價新的腫瘤標志物，以期達到及時、準確診斷卵巢癌的目的，同時也期望這些新型腫瘤標志物能夠為卵巢癌的治療監測、預后評估提供科學的依據。

可溶性間皮素相關蛋白（soluble mesothelin re－lated proteins，SMRP）是近年來新發現的一種卵巢癌標志物。初步的研究顯示，其對卵巢癌的診斷具有一定的價值[4，5]。但是，對于SMRP的診斷效率是否優于CA125、聯合檢測SMRP和CA125是否有助于提高卵巢癌的診斷準確性尚不明確。因此，我們開展了本研究，在比較SMRP和CA125診斷準確性的同時，還分析二者聯合使用是否更有助于提高卵巢癌的診斷準確性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

148例受試對象均為2008年1月至2010年11月期間因盆腔腫塊（經過超聲或者三合診證實）而來我院婦科就診的首診患者。其中卵巢癌（經病理學證實）患者63例，婦科良性疾病（經病理學證實）患者85例。另從同期來我院體檢的婦女中選擇51例作為健康對照。卵巢癌組、良性疾病組和健康對照組的平均年齡（標準差）分別為51±10，44±11和39±10歲。卵巢癌患者中，漿液性腺癌（包括交界性漿液性腺癌）39例，黏液性腺癌（包括交界性黏液性腺癌）17例，子宮內膜樣癌4例，未成熟畸胎瘤2例，混合型1例。良性疾病組中，成熟性畸胎瘤38例，漿液性囊腺瘤19例，黏液性囊腺瘤15例，子宮內膜異位癥6例，卵巢單純性和表皮性囊腫5例，卵巢巧克力囊腫2例。卵巢癌患者中，按照國際婦產科聯盟的卵巢癌分期（FIGO分期），其中Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期20例，Ⅳ期16例。

1.2 方法

1.2.1 血液標本的采集與保存 于患者接受治療前，采集患者空腹血液4ml于促凝管中，3 000r／min離心10min，收集上層血漿，置于－80℃保存。待標本收集完成后，室溫下復融，并進行統一檢測，以減少不同批次檢測的差異。

1.2.2 SMRT和CA125的檢測 SMRP的檢測采用ELISA法，檢測試劑盒以及標準品均購自美國Fujirebio公司，標準曲線的繪制、血清樣本的檢測過程均按照公司提供的操作說明進行。CA125為臨床常規檢測，檢測系統為IMMULITE 1000及其配套試劑，該檢測系統的參考范圍為0－35U／ml。

1.2.3 統計學分析 定量資料之間的比較采用Kruskal－Wallis H 檢驗或者 Mann－Whitney U 檢驗。以受試者工作特征（ROC）曲線分析并比較SMRP與CA－125的診斷效率，取約登指數最大時SMRP的濃度作為最佳診斷界值，并計算出相應的診斷敏感性和特異性。所有統計學過程均在GraphPad Prism 5.0和Sigmaplot 11.0中完成，定義P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 SMRP在卵巢癌，婦科良性疾病以及健康個體中的分布狀況

與大多數研究一樣，我們發現婦科良性疾病患者（118.15±101.96U／ml）血清CA125水平高于健康個體（21.39±12.19U／ml），但低于卵巢癌患者（404.76±323.44U／ml）（圖1A，P值均小于0.01）。健康個體，婦科良性疾病患者和卵巢癌患者的血清SMRP濃度分別為0.44±0.28nmol／L，1.03±0.74nmol／L，2.41±1.62nmol／L，差異具有統計學意義（圖1B，P＜0.01），其中卵巢癌患者血清SMRP與婦科良性疾病患者之間的差異具有統計學意義（P＜0.01）。我們進一步分析了不同FIGO分期患者血清SMRP的分布狀況，結果發現，隨著FIGO分期的增加，患者的血清SMRP水平逐漸增高（圖1C，P＜0.01）。

圖1 血清CA125、SMRP在卵巢癌、婦科良性疾病以及健康個體中的分布狀況

2.2 SMRP對卵巢癌的診斷價值

針對婦科良性疾病患者和卵巢癌患者具有相似的體征，鑒別診斷較為困難這一事實，進一步采用ROC曲線分析了在婦科良性疾病患者和卵巢癌患者中，SMRP對卵巢癌的診斷價值（圖2）。SMRP的曲線下面積 （95% 可信區 間）為 0.77（0.69－0.85），作為參照，CA125的曲線下面積（95%可信區間）為0.81（0.74－0.88），二者的差異無統計學意義（P＝0.45）。如表1所示，CA125和SMRP的最佳診斷價值分別為162.5U／ml和1.67nmol／L，此時二者的診斷敏感性（95%可信區間）分別為0.82（0.73－0.90）和0.82（0.73－0.90），診斷特異性（95%可信區間）分別為0.73（0.60－0.83）和0.66（0.54－0.78）。若以CA125和SMRP均為陽性作為卵巢癌的診斷標準，則此時的診斷特異性為0.96，而敏感性則降至0.67；若以CA125和SMRP其中之一為陽性作為卵巢癌的診斷價值，則此時的診斷敏感性為0.97，而特異性則降至0.48。

圖2 SMRP和CA125診斷卵巢癌的ROC曲線圖

表1 SMRP和CA125對卵巢癌的診斷價值

3 討論

在本研究中，我們首先比較了健康個體，婦科良性疾病患者和卵巢癌患者的血清SMRP水平，結果發現卵巢癌患者血清SMRP水平顯著高于婦科良性疾病患者和健康個體，這一結果表明：第一，SMRP是潛在的卵巢癌標志物，檢測盆腔腫塊患者的血清SMRP水平可能有助于卵巢癌的診斷與鑒別診斷，這與以往的研究結論是一樣的[4－6]；第二，SMRP可能參與了卵巢癌的發病機制。此外，我們進一步分析了不同分期的卵巢癌患者血清SMRP水平，結果發現隨著患者FIGO分期的遞增，患者血清SMRP水平逐漸增高，這一結果說明：血清SMRP可能有助于卵巢癌患者疾病分期的評估，因此，SMRP還是潛在的卵巢癌預后標志物。

我們采用ROC曲線法分析了血清CA125和SMRP對卵巢癌的診斷價值。這一分析方法有助于全面理解待評價標志物對于目標疾病的診斷價值，因為其可以提供不同的診斷敏感性與特異性組合，以供不同的研究目的之用[7]。ROC曲線下面積越大，表示待評價方法的總體診斷準確性越高[8]。在本研究中，我們發現CA125的曲線下面積較SMRP稍高，但差異并無統計學意義，尚不能認為CA125的總體診斷效率高于SMRP，這可能與樣本量偏小有關。最重要的是，我們發現二者的診斷價值并不完全重疊，因為我們選取了約登指數最大的敏感性與特異性組合所對應的SMRP水平（最佳診斷界值）作為診斷界值后，發現二者聯合診斷，有助于提高患者的診斷敏感性（以二者之一陽性作為診斷標準）或者特異性（以二者均為陽性作為診斷標準）。這些結果說明：血清SMRP與CA125可以互為補充，二者聯合更有助于提高卵巢癌的診斷準確性。

總之，本研究發現，在因盆腔腫塊而就診的女性患者中，檢測血清SMRP有助于卵巢癌的診斷與病情的評估。最重要的是，SMRP可以在一定程度上彌補CA125在診斷準確性上的不足，聯合CA125和SMRP更有助于提高卵巢癌的診斷準確性。

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