特發性矮小患兒生長激素變化的研究

賀 巖，孫利偉，劉 靜，陳志玫，宋秀玲，張曉杰

（長春市兒童醫院，吉林 長春130051）

身材矮小是兒科內分泌門診常見癥狀之一。身材矮小不僅對患兒目前的學習、心理行為產生不良影響，而且影響患者成年后的工作和生活，越來越受到患兒和家長的重視。有報道身材矮小兒童中46.6%為特發性矮小[1]。特發性矮?。╥diopathic short stature，ISS）是指在相似環境下，身高較正常同年齡、同性別、同種族的人群身高均值低于2個標準差（－2SD）或第3百分位數以下。ISS是一種異質性疾病，目前發病原因不明。生長激素－胰島素樣生長因子軸是促進生長發育的重要內分泌軸。目前眾多研究顯示ISS患兒存在生長激素－胰島素樣生長因子軸功能紊亂。為了解特發性矮小患兒病因及發病機理，本文對長春市兒童醫院內分泌門診2010年－2012年確診的201例患兒血生長激素－胰島素樣生長因子－1（insulin－likegrowth factor－1，IGF－1）及 其結合蛋白－3（insulin－like growth factor binding protein－3，IGFBP－3）進行檢測。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組 選取2009年－2012年長春市兒童醫院內分泌科門診確診的ISS患兒201例，年齡3歲－15歲，其中男性130例，女性71例。

1.1.2 對照組 同期來院健康體檢的兒童50例，年齡3－14歲，其中男性32例，女性18例。身高在正常范圍，無內分泌代謝、遺傳等疾病。

1.2 ISS診斷標準 參照文獻[2]相關內容進行。

1.3 研究方法

1.3.1 體格檢查 所有研究對象均進行體重、身高測量并記錄。

1.3.2 骨齡測定 參考文獻[3]攝左手腕正位x線片，計數骨骺的數量，觀察其大小及形狀，應用TW2評分方法，計算骨齡采用中國兒童青少年骨齡評測系統2.0版軟件通過計算機完成。

1.3.3 問卷調查 詢問患兒出生年月日、體重、身高、父母身高等。

1.3.4 GH基礎值及激發峰值檢測 應用德國西門子化學發光儀，采用化學發光法對201例ISS患兒及50例對照組兒童晨起空腹取靜脈血2.0mL進行GH基礎值測定；用精氨酸和多巴胺對201例ISS患兒進行生長激素激發試驗，檢測用藥后30、60、90、120min時的血清GH水平，以測得的GH最高值為GH峰值。

1.3.5 IGF－1與IGFBP－3檢測 采用德國 mediagnost公司IGF－1與IGFBP－3ELISA 試劑盒，取檢測者血清2.0μl，嚴格按試劑說明書進行操作。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。結果用均數±標準差（±SD）表示。病例與對照組之間比較采用t檢驗，比較之前進行方差齊性檢驗，對有相關趨勢的兩變量采用直線相關分析。以α＝0.05作為檢驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ISS患病率 2009年－2012年長春市兒童醫院內分泌科門診就診的矮小患兒418例，診斷ISS患兒201例，ISS患病率為48.09%（201／418）。

2.2 ISS患兒城鄉分布 2009年－2012年長春市兒童醫院內分泌科門診診斷ISS患兒中城市患兒105例，鄉村患兒96例，城鄉比例為1.1∶1。

2.3 ISS患兒一般資料

2009年－2012年長春市兒童醫院內分泌科門診診斷的201例ISS患兒一般資料，結果見表1。

表1 ISS患兒人體測量數據

2.4 骨齡延遲與HtSDS的關系 骨齡延遲與HtSDS呈正相關，r＝0.282，P＝0.015，有統計學意義。

2.5 生長激素基礎值變化 病例組與對照組相比，病例組生長激素基礎值明顯增高，存在明顯差異，結果見表2。

表2 生長激素基礎值水平

2.6 ISS患兒生長激素基礎值與IGF－1和IGFBP－3相關性 ISS患兒生長激素基礎值與IGF－1、IGFBP－3水平均呈明顯正相關，結果見表4。

表3 ISS患兒GH基礎值與IGF－1與IGFBP－3水平相關性

2.7 ISS患兒生長激素峰值與IGF－1和IGFBP－3相關性 ISS患兒生長激素峰值與IGF－1水平無關；與IGFBP－3呈明顯正相關，結果見表3。

表4 ISS患兒GH峰值與IGF－1與IGFBP－3水平相關性

3 討論

ISS病因及發病機理尚不清楚，目前研究認為可能與生長激素－胰島素樣生長因子軸、遺傳、營養不良及生理成熟延遲等有關。國內外研究表明GH對骨骼發育的促進作用是通過IGF－1介導的，IGF－1依賴于GH，在GH的刺激下啟動合成。IGF－1在血液和各種體液中呈游離或與IGF結合蛋白結合兩種狀態。目前發現人體中有6種不同性質的IGF結合蛋白，即IGFBPl－6，IGFBP－3是其中作用最強，最主要的一種。也是目前研究的熱點。

本研究對所有研究對象均進行體格檢查，骨齡測定和問卷調查。結果顯示，2009年－2012年長春市兒童醫院ISS患病率為48.09%，與國內報道[1]ISS發病率46.6%接近，低于國外報道[4]的60%－80%；ISS患病兒童城市略多于鄉村；骨齡延遲與HtSDS呈正相關。研究提示，對身材矮小患兒及時進行骨齡測定非常必要，發現骨齡延遲盡早就診及治療，避免錯過最佳治療時機。

目前兒科內分泌臨床對ISS的診斷常以生長激素激發試驗作為評估GH分泌能力的金標準，并認為GH峰值大于等于10ng／ml為GH分泌能力正常。本研究對長春市兒童醫院內分泌門診就診的臨床診斷ISS患兒GH、IGF－1與IGFBP－3水平水平進行檢測。結果顯示，ISS患兒生長激素基礎值與IGF－1、IGFBP－3水平均值呈明顯正相關。研究表明，當 GH 缺乏時，IGF－1水平下降，IGF－1水平的高低可以反應體內GH自主分泌狀態。IGFBP－3作為IGF－l的儲存和運輸載體，常與IGF－1同時產生，對游離IGF－1濃度起著重要調節作用，IGF－1和IGFBP－3無明顯脈沖式分泌及晝夜節律變化，可直接反映兒童內源性GH分泌，其水平的檢測可作為篩選由GH－IGF－1軸異常引起生長發育遲緩的潛在指標。

本研究結果顯示，ISS患兒生長激素峰值與IGF－1水平無關；與IGFBP－3呈明顯正相關。GH激發試驗是用藥物干預后檢測GH值，其不是人體正常生理過程，不能反映生理狀態下GH分泌情況；不同的刺激試驗還可呈現不同的結果，重復性及準確性差，影響GH刺激試驗的因素較多。國外研究提出將GH峰值界定為較低水平鑒別GH分泌能力的標準較為合適[5]。

本研究發現ISS組患兒GH基礎值較正常組明顯升高。其原因可能是由于ISS患兒血中生長激素結合蛋白（GHBP）水平低，對下丘腦、垂體的負反饋抑制作用降低，使GH水平降低。ISS患兒GH基礎值升高還有可能存在生長激素受體（GHR）缺陷，使GH不敏感。有關GH與GHBP相關性研究較多，但結果存在較大差異。GH與GHBP的關系及ISS患兒GH基礎值高低均有待進一步研究。

ISS病因及發病機理目前尚不清楚，隨著科技的發展，研究的深入及檢測手段的不斷改進，人們最終可能找到其發病的原因。本研究對201例ISS患兒GH、IGF－1與IGFBP－3進行檢測，并對患兒家族史、一般狀況進行分析，對探討ISS病因及發病機理有一定的意義，也為ISS病因的探討提供了科學依據。

[1]陳小波，王乃君，汪玲玲，等.矮小兒童下丘腦－垂體及其胰島素樣生長因子軸功能檢查的意義[J].實用臨床兒科雜志，2006，21（20）：1373.

[2]李燕紅，杜敏聯，馬華梅，等.吡啶斯的明與左旋多巴聯合激發試驗對兒童生長激素缺乏癥的診斷價值[J].中華內分泌代謝雜志，2004，20：227.

[3]劉 靜.骨齡測定及成年身高預測軟件用于兒童生長發育異常疾病的診斷[J].中國婦幼保健，2006，21（5）：641.

[4]J.M.Wit，P.E.Claytonb，A.D.Rogol，et al.Idiopathic short stature：Definition，epidemiology，and diagnostic evaluation[J].Growth Hormone＆IGF Research，2008，1 8：89.110.

[5]Smyczynska J，Lewinski A，Hilczer M，et al.Partial growth hormone deficiency（GHD）in children has more similarities to idiopathic short stature than to severe GHD[J].Endokrynol，2007，58（3）：182.