米氮平治療老年抑郁癥效果及其對血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

張玉琦 陳炯華（等）

[摘要] 目的 探討米氮平治療老年抑郁癥的臨床效果和安全性及其對血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的影響。 方法 2011年12月～2013年10月就診于南京醫(yī)科大學附屬精神衛(wèi)生中心，符合《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版（CCMD-3）抑郁癥診斷標準的老年抑郁癥患者62例，進行為期8周的開放性米氮平治療，以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和臨床療效總評量表（CGI）為評估臨床療效的工具。在入組時和8周的開放性治療結束時檢測BDNF。 結果 完成研究的老年抑郁癥患者58例，所用米氮平的平均劑量為（31.3±7.8）mg/d。米氮平治療8周后HAMD總分、病情嚴重程度、療效總評和療效指數(shù)與治療前相比明顯下降，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；治療后體重稍有增加，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；BDNF較治療前明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。副作用主要為過度鎮(zhèn)靜、入睡時下肢不適、頭暈、腹瀉。 結論 米氮平治療老年抑郁癥安全、有效，能提高BDNF水平。

[關鍵詞] 老年；抑郁癥；米氮平；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）10（b）-0064-05

Effect on efficacy and BDNF of Mirtazapine in elderly patients with major depression

ZHANG Yuqi1▲ CHEN Jionghua2 LI Guilin1 ZHANG Feng1 CHEN Caixia1 XIA Minghua1 ZHANG Changsong3 ZHAO Xingfu1▲

1.Department of Geriatric Psychiatry， Wuxi Mental Health Center Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Wuxi 214151， China； 2.Department of Brain， Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing 210028， China； 3.Department of Laboratory Medicine， Changzhou Tumor Hospital of Soochow University， Jiangsu Province， Changzhou 213000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Mirtazapine in treatment of elderly depression and impact on serum brain-derived neurotrophic factor （BDNF）. Methods From December 2011 to October 2013 for treatment at Wuxi Mental Health Center Affiliated to Nanjing Medical University， 62 elders who met diagnostic criteria for major depression in Chinese Classification of Mental Disorders （CCMD-3） were treated with Mirtazapine for 8 weeks， Hamilton depression scale （HAMD） and clinical global impression （CGI） were used to assess clinical efficacy of Mirtazapine. Serum BDNF at enrolled and after 8 weeks of open treatment was detected. Results Fifty eight patients completed the study， the mean dose of Mirtazapine was （31.3±7.8） mg/d. After 8 weeks of Mirtazapine treatment， HAMD total score， severity of illness， global improvement and efficacy index were decreased significantly compared with before treatment （P < 0.01）. The body weight slight increased after treatment， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. BDNF was statistically significant higher than pre-treatment （P < 0.01）. The main side effects were excessive sedation， lower extremity discomfort when falling asleep， dizziness， and diarrhea. Conclusion Mirtazapine in treatment of elderly depression is safe and effective， and it can increase BDNF levels.

[Key words] Elderly； Major depression； Mirtazapine； BDNF

越來越多的證據(jù)表明，老年抑郁癥的臨床癥狀群與中青年相比有較大的臨床差異，癥狀多樣化，趨于不典型，除臨床具有顯著的抑郁心境外，失眠、焦慮、易激惹等癥狀較為突出[1]，老年人經(jīng)歷空巢和配偶的離世更可能發(fā)生嚴重的抑郁癥狀[2]，并且常常因伴發(fā)軀體疾病和難以耐受藥物不良反應而中斷治療，存在更高的自殺風險[1，3-5]，給患者本人和家庭帶來痛苦，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量[5]。許多老年抑郁患者還具有雙相性[6]，更增加了臨床治療的難度。血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）在抑郁癥患者是降低的，并且與其癥狀的嚴重程度呈負相關[7-8]。國外報道米氮平比其他抗抑郁劑能更快地緩解抑郁癥的臨床癥狀[9]，可迅速改善伴有失眠、焦慮、情緒激動和自殺念頭抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量[10]，對老年抑郁癥安全有效，罕見國內(nèi)報道。本研究對58例老年抑郁癥患者給予米氮平治療8周，并于用藥前及用藥后8周分別對BDNF進行了檢測，現(xiàn)將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究涉及的研究對象是2011年12月～2013年10月連續(xù)就診于南京醫(yī)科大學附屬精神衛(wèi)生中心精神科門診或住院的患者，符合《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版（CCMD-3）關于抑郁癥的診斷標準，年齡≥60歲，漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17項）評分18分[11]。排除雙相情感障礙、精神分裂癥、精神活性物質(zhì)所致精神障礙等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，并且患者知情同意。同期門診或住院的老年抑郁癥患者582例，本研究納入病例62例，脫落4例，其中2例隨子女到外地失訪，2例病情好轉(zhuǎn)后自行停藥，實際完成研究58例。其中，男21例（36.21%），女37例（63.79%）；年齡60～88歲，平均（76.8±4.3）歲；病程1個月～15年，平均（11.3±5.4）個月；合并軀體疾病情況：合并腦卒中20例，高血壓22例，糖尿病20例，脂肪肝9例，冠心病7例，各種癌癥5例。

1.2 研究方法

1.2.1 服藥方法 根據(jù)患者的病情和軀體情況，米氮平[華裕（無錫）制藥有限公司生產(chǎn)，30 mg/片]初始劑量7.5 mg或15 mg，以其病情和耐受性逐漸增加劑量，最大劑量45 mg，晚上睡前0.5～1 h頓服。對于睡眠障礙較重患者可加服苯二氮■類鎮(zhèn)靜劑，2周內(nèi)米氮平加至治療量時漸減直至停用。對于合并軀體疾病需要治療的患者，所服藥物與米氮平間隔1 h服用。患者入組時即告知研究人員的電話，以方便患者及其家屬與研究人員聯(lián)系。

1.2.2 量表評定 由經(jīng)過培訓的2名以上的副主任醫(yī)師對研究對象采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）與臨床療效總評量表（CGI）[12]，分別在米氮平治療前和米氮平治療后8周評定。國內(nèi)外研究證實HAMD具有良好的信度和效度，由17項組成，由0～4 五個等級評分。用于總體臨床療效評定的CGI量表，包括病情嚴重程度（SI）、療效指數(shù)（EI）和療效總評（GI）三項，SI采取根據(jù)患者的病情由0～7 八個等級的評分評估；EI是根據(jù)綜合治療的效果和治療引起的副作用評定；GI是采取根據(jù)患者的病情與研究開始時比較由0～7八個等級的評分評估。

1.2.3 血清BDNF測定 在患者入組的次日清晨，空腹肘部靜脈血采集5 mL，恒溫水浴箱中靜置1 h，以3000 r/min，離心5 min后，吸取上清液（血清）放于1.5 mL離心管，-20℃冰箱儲存?zhèn)溆谩Ｑ錌DNF水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）集中測定，批間變異系數(shù)小于5%，批內(nèi)變異系數(shù)小于4%。試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，敏感性<2 pg/mL，范圍為31.2～2000 pg/mL。

1.3 臨床療效評定標準

采用HAMD于治療前、治療后各評定1次，臨床療效按HAMD減分率評定，減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。顯效=痊愈+顯著進步。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用配對t檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 老年抑郁癥患者臨床米氮平劑量及療效

米氮平的開始劑量為7.5～15 mg/d，平均（12.8±6.2）mg/d。治療劑量為15～45 mg/d，平均（31.3±7.8）mg/d。8周結束時20例痊愈，24例顯著進步，好轉(zhuǎn)14例，無效0例，顯效率為75.86%。

2.2 米氮平治療前和治療8周后臨床癥狀及血清BDNF的變化

58例老年抑郁癥患者米氮平治療8周后的HAMD總分較米氮平治療前明顯下降，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。米氮平治療8周后的SI、GI和EI與米氮平治療前相比也明顯下降，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；8周治療后體重稍有增加，但差異統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；米氮平治療8周后的BDNF較米氮平治療前明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表1。

表1 58例老年抑郁癥患者米氮平治療前和治療8周后臨床癥狀

及血清BDNF變化（x±s，n = 58）

注：HAMD：漢密爾頓抑郁量表；CGI：臨床療效總評量表；SI：病情嚴重程度；EI：療效指數(shù)；GI：療效總評；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

2.3 性別不同的老年抑郁癥患者比較

在年齡、病程、米氮平開始服用劑量、8周末服用劑量、治療前及治療8周后HAMD評分、SI、BDNF以及治療后GI、EI等方面，老年抑郁癥患者在男女性別之間差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.4 副作用

在為期8周的治療過程中，患者均未發(fā)生嚴重的不良反應，僅有的不良反應：過度鎮(zhèn)靜11例，入睡時下肢不適8例，頭暈4例，未影響治療的腹瀉2例，不良反應均出現(xiàn)在1～2周內(nèi)，患者均能耐受，經(jīng)過任何處理，過度鎮(zhèn)靜癥狀多數(shù)在2～3周內(nèi)消失；在研究的整個過程中，未出現(xiàn)興奮和誘發(fā)躁狂發(fā)作等副作用。

3 討論

老年期由于生理、心理的變化，老年人對生活的適應能力較青壯年減弱，應激狀態(tài)下容易引起抑郁等心理障礙。老年抑郁癥可單發(fā)，也可以繼發(fā)于各種軀體疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病以及各種癌癥等。有些患者在家庭等社會因素刺激下誘導起病，也有許多患者發(fā)病沒有明顯的誘因和病因。約70%以上的老年抑郁患者在抑郁的背景上產(chǎn)生焦慮和激越，自殺率遠遠高于一般人群。治療的目的在于減輕患者的抑郁癥狀，預防自殺、復發(fā)或癥狀復燃，提高患者的生活質(zhì)量[5]。老年抑郁癥患者合并軀體疾病較多，常常需要服用多種相應的藥物，藥物之間的配伍禁忌是臨床醫(yī)生和患者必須要關注的，米氮平較少與其他藥物有配伍禁忌[13]，并且米氮平過量也不太可能造成嚴重的不良反應[14]，比較適用于老年患者，尤其是合并軀體疾病的老年抑郁癥患者。

本研究采用米氮平對58例老年抑郁癥患者進行了為期8周的治療，獲得了比較好的臨床效果，顯效率達75.86%。經(jīng)8周的治療后SI、GI和EI都有明顯改善，表明老年抑郁癥患者服用米氮平治療有較好的效果。尤其對伴有焦慮、睡眠障礙以及對合并軀體疾病的老年抑郁癥患者顯示其優(yōu)良之處。國外報道也取得了相似研究結果[15-16]，能在短期內(nèi)緩解老年抑郁癥的主觀軀體不適、焦慮、睡眠障礙等主訴癥狀，對于老年抑郁癥的早日康復回歸社會有明顯的益處，能有效地提高患者的生活質(zhì)量。

米氮平是去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁劑，通過阻斷α2受體，促進NE釋放，增強NE能神經(jīng)傳導，引起5-HT釋放增加；通過阻斷5-HT2和5-HT3受體的作用可促進5-HT1A受體介導的5-HT傳遞，同時阻斷5-HT能神經(jīng)元末稍的受觸后抑制性，促進5-HT的釋放，最終通過促進NE和5-HT神經(jīng)傳遞。因此，米氮平不僅對抑郁癥有治療作用，而且對焦慮癥有較好的抗焦慮作用。同時米氮平又具有抗組織胺受體（H1）的特性，因而起著鎮(zhèn)靜的作用[15-16]。米氮平對細胞色素P450酶的抑制作用小，與其他藥物合并使用時較少引起藥物間相互作用[17]，據(jù)報道心血管病伴有抑郁的患者接受米氮平抗抑郁癥治療可提高患者的生存率[18]。因此比較適合應用于伴軀體疾病，尤其伴有心血管病的老年抑郁癥患者。

本研究結果顯示，老年抑郁癥患者服用米氮平治療的平均劑量為31.3 mg/d，對性別不同的患者均有明顯的療效。治療期間患者的副作用較少，一般在15 mg/d左右時出現(xiàn)，僅僅是患者能夠耐受的惡心、入睡前雙下肢不適、腹瀉，患者2～3周內(nèi)無需任何處理可自行緩解，劑量增加至45 mg/d時也沒有明顯增加患者的副作用少。老年抑郁癥常常伴有入睡困難，建議米氮平使用于有睡眠障礙的患者，在入睡前服用，如是過度鎮(zhèn)靜作用反而有利于患者入睡，成了治療作用。

本研究結果顯示治療8周后在臨床療效好轉(zhuǎn)的同時，血清BDNF較治療前明顯提高。可能是由于米氮平可增加BDNF基因mRNA表達的水平，從而改善血清BDNF水平[20]。Katsuki等[20]將84例符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版修訂版（DSM-Ⅳ-TR）標準的抑郁癥患者進行4周的米氮平治療觀察，發(fā)現(xiàn)米氮平可改善血清BDNF水平。但國外也有報道[21-22]抗抑郁劑對血清BDNF的影響并不明顯。BDNF主要分布于海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體、基底前腦等膽堿能神經(jīng)元中，是神經(jīng)營養(yǎng)素家族的重要一員，具有調(diào)節(jié)細胞遷移、神經(jīng)元存活和突觸功能的作用。部分抑郁癥的病理生理反應是異常的神經(jīng)網(wǎng)絡，異常的神經(jīng)網(wǎng)絡可能形成于早年生活關鍵期，受到負面環(huán)境經(jīng)歷影響，并導致皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡的組織再生不利。而抗抑郁藥物通過BDNF介導，引起皮質(zhì)可塑性的再激活可能使得連接不暢的神經(jīng)網(wǎng)絡再次連通，以便更好地適應一個正常的環(huán)境。而最近的研究顯示，BDNF與女性抑郁癥患者更具有相關性[23-28]。米氮平是如何通過調(diào)節(jié)BDNF而改善抑郁的具體作用機制有待于進一步探討。

總之，本研究通過為期8周的臨床研究，結果顯示，米氮平可安全、有效地治療老年抑郁癥患者。然而，本研究僅僅是一種開放性的臨床研究，而且樣本量偏小，希望今后進一步擴大樣本、增加對照組進行多中心的研究；并且進一步探討米氮平改善血清BDNF的機制。

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（收稿日期：2014-06-24 本文編輯：張瑜杰）