奈韋拉平抗病毒治療藥物不良反應與CD4+淋巴細胞計數的關系

范文穗 李巍 劉艷 鄧協 簡炎林

[摘要] 目的 分析服用奈韋拉平（NVP）組抗逆轉錄病毒治療艾滋病患者中，使用奈韋拉平初治發生皮疹和肝損害的情況統計及相應處理對策。 方法 將170例艾滋病患者按CD4+T淋巴細胞計數水平的多少分為兩組。A組CD4+細胞計數<200個/μL的患者，B組CD4+細胞計數≥200個/μL的患者，兩組初治患者使用以下方案：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平。分別與治療前治療后半個月，1個月，2個月，3個月，監測肝功能，血常規，CD4+ T淋巴計數，監測有無皮疹變化。分析兩組3個月內的肝功能變化觀察皮疹情況。分析皮疹及肝損害發生與CD4+細胞計數的關系。結果 A組皮疹發生率為24.7%，B組皮疹發生率為54.1%，差異均有統計學意義（P<0.001）；A組肝損害發生率為12.9%，B組肝損害發生率為25.9%，差異均有統計學意義（P<0.05）。 結論 服用奈韋拉平皮疹和肝損害的發生率與CD4+細胞計數有關。

[關鍵詞] 艾滋病；奈韋拉平；肝損害；抗逆轉錄病毒治療

[中圖分類號] R978.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）04（a）-0034-02

艾滋病（AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的一種傳染病，據我國衛生部統計，截至2012年10月底，存活的艾滋病病毒感染者和病人約38萬人，艾滋病病人49萬人。我國自2003年開始推廣免費的HAART治療中，部分以奈韋拉平聯合其他核苷類藥物作為初始治療的首選用藥[1]，奈韋拉平是人類免疫缺陷病毒I型的非核苷類逆轉酶抑制劑，臨床上與其它的逆轉錄病毒藥物聯合治療HIV-1感染。該藥最常見的不良反應，是皮疹及肝功能損害，最嚴重的藥物不良反應是Stevens-Johnson綜合征[2-3]，毒性表皮壞死溶解[4]，重癥肝炎/肝衰竭和過敏反應，其特征為皮疹，伴全身癥狀，如發熱、關節痛、肌痛和淋巴結病變，以及內臟損害，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞缺乏癥和腎功能損害。初始8周的治療是很關鍵的階段。該研究觀察奈韋拉平使用后出現不良反應與CD4+計數之間的關系探討，有助于指導臨床合理用藥，具有重大意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

170例艾滋病患者的初治，患者已經排除了合并丙型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎，以及脂肪肝和酒精性肝炎。服用齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平方案里都有NVP，CD4+細胞計數均<200個/μL，符合國家抗病毒治療前相關檢查制定抗病毒治療方案，按T淋巴細胞計數水平的多少分為兩組。A組CD4+細胞計數<200個/μL的患者，B組CD4+細胞計數≧200個/μL的患者，兩組初治患者使用以下方案：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉/米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平。治療后分別與治療前半個月，1個月，2個月，3個月監測肝功能，血常規，CD4+T淋巴計數，并監測有無皮疹變化。分析兩組3個月內的肝功能變化觀察皮疹情況。按治療前CD4+細胞計數分為兩組。A組CD4+細胞計數<200個/μL的患者，年齡（30.2+7.5），男126例，女59 例的。B組CD4+細胞計數≥200個/μL的患者，年齡（33.2+9.1）男73例，女12例。

1.2 監測方法

CD4+淋巴細胞計數監測采用FACSCanto流式細胞儀。肝功能檢查是西門子生化免疫流水線（ADVIA2400）。

1.3 治療方法

兩組初治患者使用以下方案：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平，每組方案中均有使用奈韋拉平抗病毒治療，總共270例，其中A組85例，B組85例。在最初治療的14 d為導入期。每天口服奈韋拉平（200 mg/片）聯合其他抗病毒藥物，14 d后奈韋拉平劑量為200 mg/次，2次/d，。若患者在導入期14 d內，200 mg/d時出現皮疹或肝損害一級，維持原方案不變，則該患者的用藥劑量不增加直至皮疹消失，肝功能正常。若患者在導入期14 d內未發生皮疹或肝損害，則增加奈韋拉平劑量至治療量，即200 mg 2次/d。

1.4 觀察指標

所有患者在服藥后14 d、1個月、2個月，3個月、均隨訪檢測皮疹發生與肝損害情況。

1.5 皮疹和肝損害的處理

1級和2級皮疹服用氯雷他定等抗組胺藥，3級以上皮疹立即停用奈韋拉平并更改為依非韋倫或洛匹那韋/利托那韋 。肝功能異常者增加護肝藥，如1個月后ALT或AST仍然高于正常值則停用奈韋拉平，暫不更換新的藥物。

2 結果

2.1 CD4+T淋巴細胞計數<200個/μL的患者皮疹及肝損害情況 85例患者中共出現皮疹21例（24.7%），肝損害24例（12.9%）。CD4+T淋巴細胞計數≥200個/μL的患者皮疹及肝損害情況 85例患者中共出現皮疹46例（54.1%），肝損害22例（25.9%）。

表1 奈韋拉平初次治療CD4細胞計數水平與皮疹出現的關系

注：兩組比較P<0.001。

3 討論

在高效價抗逆轉錄治療（HAART）中通常會出現肝損害，但以奈韋拉平方案治療出現最多。在奈韋拉平的不良反應中，皮疹等發生率最高，其次為肝功能異常，該組病人A組皮疹和肝損害發生明顯與CD4+細胞計數有關，CD4+細胞計數≥200個/μL組的不良反應發生率顯著比CD4+細胞計數<200個/μL組高。

早在2003年就有研究NVP皮疹的發生機制[5]，這可能與NVP代謝過程中產物的中間代謝物12-羥基化-NVP，作為抗原物質激活CD4+T淋巴細胞介導的免疫反應有關。因此，一定程度上CD4+T淋巴細胞的減少，對皮疹的發生具有保護作用。

NVP主要通過肝臟細胞色素氧化酶代謝，藥物經細胞色素氧化酶代謝產生的毒性中間產物，可以通過直接損害，誘發免疫反應而引起肝細胞損害[6]，因此，一定程度上CD4+T淋巴細胞的減少，對肝損害的發生具有保護作用。

4 結論

雖然奈韋拉平的不良反應發生率較高，但多數患者通過臨床積極治療可得到緩解，如果在選擇HAART治療前，根據CD4+細胞水平，選擇合理方案，可以減少奈韋拉平引起的不良反應。主要是皮疹以及肝損害。所以在CD4+細胞計數≥200個/μL所水平，應避免選用奈韋拉平的抗病毒方案。根據該試驗結果，可對患者用藥進行指導，及早發現藥物的不良反應并采取合理的應對措施[5]，對于嚴重皮疹和肝功能損害應盡早停藥，保證用藥安全，減少并發癥[6]。

[參考文獻]

[1] 張福杰.國家免費制止并抗病毒藥物治療手冊[M].3版.北京：人民衛生出版社，2012：109-117.

[2] Warren KJ，Boxwell DE，Kim NY，et al.Nevirapine-associated stevens-Johnson [J].Lancet，1998，351（2）：567.

[3] Dodi F，Alessandrini A，Camera M，et al.Stevens-Johnson syndrome in HIV patients with nevirapne：two case ports[J].AIDS，2002，16（5）：1197-1198.

[4] Cattelan AM，Trevenzoli M，sasset l，et al.toxic Epider-mal Necrolysis Induced By Nevirapine therapy：description of two cases and reiew of the literarure[J]Journal of infection，2001，43（11）：246-254.

[5] Shenton JM，Teranishi M，Abu-Asab Ms，et ai.Characteriza-tion of potrntial animal model of an idiosyncratic drug reaction ：nerirapinr-induced skin rash in the rat[J]. Chem ResToxicol，2003，16（9）：1078-1089.

[6] 涂國剛，李少華.肺核苷類逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平[J].中國臨床藥理學與治療學，2003，8（6）：604-607.

[7] 趙曉云，孫洪清，劉昔年. 高效抗逆轉錄病毒導致的肝臟損害[J]. 大連大學報，2006，27（4）：45-46.

（收稿日期：2013-12-28）