氟維司群治療受體陽性轉移性乳腺癌患者的療效及安全性

張彥 王軍華 孫紅 張忠新 張星霖 韓真真 袁勝利

內分泌治療是受體陽性晚期乳腺癌的常用治療手段。常用藥物包括：①選擇性雌激素受體, 如他莫昔芬(TAM), 該藥是經典的內分泌治療藥物。②芳香化酶抑制劑, 代表性藥物阿那曲唑、來曲唑, 對絕經后MBC有較好療效。③雌激素受體(ER)拮抗劑及受體下調劑,代表性藥物氟維司群(FUL),和ER結合后即可以阻斷ER信號傳導通路, 又迅速下調和降解腫瘤ER, 且無雌激素樣作用［1］。 由于其獨特的作用機制,氟維司群在晚期乳腺癌內分泌治療中也是一個可行的選擇。本文分析本院 2011 年以來應用氟維司群的24例患者的資料,評價其應用于晚期乳腺癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年9月～2013年9月, 本院收治的24例接受氟維司群治療的轉移性乳腺癌患者的臨床資料。全組患者體力狀況(ECOG)評分0～2分, 原發腫瘤均經病理確診為乳腺癌, 轉移灶經X線、CT、MR或骨ECT等證實。全組中位年齡：57歲(44～70歲)。中位DFS： 38個月(20～97個月)。22例術后輔助內分泌治療, 2例未輔助治療。復發轉移后氟維司群初始治療3例, 非初始治療19例,解救內分泌治療包括三苯氧胺(TAM)、抗炎藥(AI)、孕激素、丙酸睪丸酮等, 解救內分泌線數1～5線, 中位3線。自然絕經21例, 卵巢去勢1例, 絕經前2例。內臟轉移18例, 骨及軟組織轉移6例。具體基線特征見表1。

表1 24例患者的基線特征(n, %)

1.2 治療方法 24例患者氟維司群250 mg負荷劑量, 即0、14、28 d各肌內注射250 mg, 隨后每28天肌內注射250 mg 1次。絕經前患者聯合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次, 每4周隨訪1次, 每8周評價療效1次, 直至病情進展或出現不可耐受的毒性。

1.3 療效及毒性評價標準 按照實體瘤的療效評價標準(RECIST)對療效進行評價。①完全緩解(complete remission , CR) ：所有目標病灶消失；②部分緩解(partial remission, PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30% ；③疾病進展(progressive disease , PD)：基線病灶長徑總和增加≥20% 或出現新病灶；④穩定(stable disease , SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。主要研究終點為TTP(氟維司群治療開始到腫瘤進展的時間)。次要終點包括客觀有效率(objective response rate , ORR), 臨床獲益率(clinical benefit response rate, CBR)CR、PR或SD≥24周為臨床獲益。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 客觀有效率8.3%(2/24), 臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全緩解0例 , 部分緩解2例,疾病穩定4例, 疾病進展18例。中位疾病進展時間(TTP)4.4個月。

2.2 療效的影響因素 由表2可知, CBR與DFS及解救治療線數有關, 而年齡、ER、PR表達狀態、是否有內臟轉移與氟維司群的TTP無關。6例臨床獲益的患者均是DFS>2年,3線以內治療的CBR 50.0%, 而3線以上者只有7.1%。

表2 療效的影響因素

2.3 不良反應 本組研究中, 最常見的不良反應是潮熱41.6%(10/24)、乏力33.3%(8/24)、肌肉關節骨骼疼痛12.5%(3/24)、注射部位疼痛不適16.7%(4/24)、肝功能損傷8.3%(2/24)。值得一提的是, 本組中出現了1例青光眼4.2%(1/24)。

3 討論

氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑, 具有如下特點：①無部分雌激素受體激動作用, 和ER結合后可以阻斷ER信號傳導通路, 迅速下調和降解腫瘤ER, 同時也使PR的表達水平明顯下調；②腫瘤中ER的下調具有劑量依賴性。關于用氟維司群治療晚期乳腺癌患者一直存在的關鍵問題是, 它作為幾線替代治療的效果最佳。目前的臨床研究證實,氟維司群在一線解救治療與他莫西芬療效相當［2］, TAM治療失敗后療效與非甾體AI相當［3］, 非甾體AI治療失敗后療效與甾體類AI相當［4］。國內有學者對氟維司群治療轉移性乳腺癌進行了研究［5,6］。本文總結了24例受體陽性晚期乳腺癌患者接受氟維司群治療后的療效, 客觀有效率 8.3%(2/24),臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全緩解0例、部分緩解2例, 疾病穩定4例, 疾病進展18例。中位疾病進展時間4.4個月。與國內外研究結果類似。檢驗結果顯示, 患者的術后DFS、氟維司群解救治療的線數等是影響氟維司群療效的重要因素。有研究也證實, 氟維司群一線治療的TTP較二線治療更長, TTP分別為12個月和6個月［7］。Robertson等［8］進行了氟維司群治療原癌基因人類表皮生長因子受體2 Her-2過表達激素受體陽性晚期乳腺癌患者的臨床研究, 共102例患者入組, 臨床獲益率為 42%, 有內臟轉移者的臨床獲益率為40%, 該研究提示, 對于Her-2過表達且激素受體陽性晚期乳腺癌患者氟維司群有較好的療效。本組Her-2過表達3例, 與曲妥珠單抗聯合應用后CBR 32%結果類似。但結果差異無統計學意義, 可能與樣本量小有關。氟維司群的最佳劑量也是值得探討的問題。藥代動力學顯示,氟維司群激素受體下調作用具有劑量依賴性。FINDER研究比較了氟維司群250 mg/月, 但首月增加負荷劑量及每月500 mg在MBC二線治療的療效。主要研究終點ORR,次要研究終點TTP, 結果顯示, 在亞洲人群中, 3組療效無差異［9］,在西方人群中, 500 mg劑量組在ORR及TTP均優于250 mg組［10］。CONFIRM研究比較了氟維司群500 mg與250 mg的療效, 主要研究終點是TTP, 結果發現500 mg組TTP為6.5個月, 250 mg組5.5個月, 差異有統計學意義［11］。最近剛剛公布了對總生存期(OS)的結果, 250 mg組22.3個月, 500 mg組26.4個月, 兩組差異有統計學意義［12］。上述研究顯示,500 mg劑量氟維司群療效更好。本研究入組時CONFIRM研究對OS的結果尚未公布, 入組患者均為250 mg負荷劑量組,現已停止入組250 mg組。

氟維司群與AI聯合應用能否提高療效也是研究者關注的熱點。從理論上講, 絕經后女性應用AI后雌激素水平降低,氟維司群與雌激素競爭性結合阻斷并降解ER, 兩藥聯合可能具有協同效應。SWOG 0226比較了氟維司群250 mg負荷劑量聯合阿那曲唑與單用阿那曲唑, 發現特定的患者可能有TTP(15 VS 13.5)和OS(47.7 VS 41.3)獲益［13］。而FACT研究也比較氟維司群聯合阿那曲唑, 與單用阿那曲唑用于一線解救治療, 在 TTP(10.8 VS 10.2)和 3年總生存率(37.8 VS 37.2)上兩組并無顯著性差異［14］。SOFEA研究提示非甾體類AI失敗后, 聯合組與單藥及依西美坦三組PFS(4.4 VS 4.8 VS 3.4)及OS無差異［15］。本研究有2例聯合阿那曲唑, 1例SD 50周,提示聯合用藥可能會有獲益。

氟維司群不良反應輕, 主要以潮熱、乏力、肌肉關節疼痛為主要表現, 與其他內分泌治療藥物相似。值得注意的是,本研究中出現1例青光眼, 既往未見類似報道, 具體導致青光眼的機制未明。

總之, 氟維司群是治療受體陽性轉移性乳腺癌患者的有效內分泌治療藥物, 且安全性較好, 是MBC內分泌治療的新選擇。

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