阿爾茨海默病發病機制研究進展

雷小峰

天津市第四中心醫院神經內科，天津 300000

阿爾茨海默病發病機制研究進展

雷小峰

天津市第四中心醫院神經內科，天津 300000

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一種漸進性的神經退行性疾病，發病后會逐漸出現記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙；雖有多種假說提出，但其發病機制目前仍不清楚。該研究將對AD的發病機制做一綜述，從而尋找治療AD的有效方法，為AD的治療提供依據。

阿爾茨海默病；發病機制；治療

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是典型的老年癡呆癥，是一種漸進性的神經退行性疾病，其病理特征主要是出現老年斑、神經纖維纏結、神經元原發變性、壞死[1]；而臨床特征是逐漸出現記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙，最終喪失獨立生活能力，發病多年后會因并發癥死亡[2-3]。目前，AD已成為死亡原因最多的疾病之一，僅次于心臟病、癌癥和中風。關于AD的發病機制目前還不完全清楚，但仍有許多假說被提出，除了目前得到支持較多的β淀粉樣蛋白（Aβ）毒性假說和Tau蛋白功能異常假說外，還有基因突變假說、血管因素假說、胰島素假說等。只有將AD的發病機制探討清楚，才能找到靶向治療的基因或蛋白。因此，在本研究中，我們將對AD的發病機制進行綜述，為臨床上AD的治療提供依據。

1 β淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病

Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一，它在大腦組織中異常沉積是導致AD發生的重要因素之一[4-5]。Aβ具有神經毒性，可誘導神經元凋亡，損傷膽堿能神經元，影響細胞內鈣離子的平衡；Aβ可導致AD患者學習記憶障礙，誘發的慢性炎癥反應，從而介導神經元損傷和凋亡[6]。Aβ是淀粉樣前體蛋白（APP）的水解產物，后者是一種大分子跨膜糖蛋白，在神經元和星形膠質細胞中表達豐富。Aβ可由α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶剪切APP產生，這些不同方式產生的Aβ的沉積均可引起AD。Barnwell等[7]發現抑制γ-分泌酶可以減少分泌的Aβ蛋白的沉積。因此，針對這項機制，尋找α-分泌酶激動藥、β-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶抑制劑均可以在一定程度上抑制Aβ的產生和沉積，從而預防或治療AD；這也是目前治療AD的主要方向。除了尋找與Aβ產生相關酶的抑制劑，其相關基因突變也能避免AD的發生。Hampel等[8]發現APP罕見基因突變可保護AD基因攜帶者進展為AD，研究者通過全基因組測序方法評價了一組冰島大型人群隊列，發現rs63750847單核苷酸多態性，其導致淀粉樣蛋白前體Ala673Thr的替換，在沒有AD的老年患者中較常見。淀粉樣蛋白前體Ala673Thr的替換位點緊鄰APP的β位點剪切酶（BACE）基因位點，從而猜測該突變破壞了BACE水解酶，從而使Aβ產生水平下降，從而起到對阿爾茨海默病的保護作用。Kim等[9]直接注射Aβ蛋白或Aβ抗體到AD病人體內，這種免疫方法在治療AD方面有一定的效果，但目前Aβ疫苗還未進入臨床；相信隨著免疫技術的發展，Aβ疫苗將為AD患者帶來福音。

2 Tau蛋白和阿爾茨海默病

Tau蛋白是一種微管相關蛋白，可促進管蛋白組裝成微管和維持微管的結構，在神經組織中廣泛表達，并在AD患者腦組織中被異常激活[10-11]。正常情況下，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化處于動態平衡，但異常情況下，Tau會過磷酸化，失去維持微管結構的功能，從而引起帕金森氏綜合征、AD等疾病的發生[12]。Arsenault等[11]研究表明Tau蛋白和Aβ蛋白可以在細胞和細胞間傳輸擴散，形成一種Aβ蛋白級聯假說；Miller等[13]也表明Tau蛋白過磷酸化和其錯誤定位可引起Aβ寡聚體誘導的AMPA谷氨酸受體信號缺失。因此，這為AD的治療提供了新的干預靶點。Chhatwal等[14]評價了88例 AD基因的攜帶者和40例健康非攜帶對照人群，檢測所有病例腦脊液Aβ、Tau和磷酸化Tau蛋白水平。根據其父母出現AD的年齡分別評估攜帶者出現癡呆癥狀的年齡（EYO），結果表明在EYO出現15年前，基因突變攜帶者出現明顯Aβ沉積，腦脊液Tau蛋白在EYO出現15年前即開始升高，而這為成人晚發AD的突出表現。這些研究結果顯示，早在癡呆發現20年，AD即開始起病進展；因此，對有遺傳傾向的AD患者盡早進行預防性治療成為必要。針對這些特點，研發抑制Tau磷酸化的藥物、Tau抗體、靶向Aβ和Tau的藥物對治療AD有一

定療效。

3 其它因素與阿爾茨海默病

目前研究認為Aβ的沉積和Tau的過磷酸化是引起AD的主要原因[10-14]，因此針對這兩種蛋白研究的靶向藥物較多，如2012年研發的bapineuzumab和solanezumab就是很好的嘗試[15]。除此之外，對AD的治療還可從消除炎癥、降膽固醇、注射雌激素等方面入手。

3.1 炎癥因子與AD

在AD進展過程中，大量炎癥因子，如IL-6、TNF-α、IL-1等，會在大腦中引起炎癥反應，使小膠質細胞和星形細胞過度激活，產生毒性物質，致神經元變性和凋亡[16]。Veerhuis等[17]研究表明Aβ可促進炎癥因子的分泌，以及激活補體，共同促進神經元損傷，導致AD進展。針對這一特點，Prati等[18]使用非類固醇抗炎藥物或固醇類抗炎藥物治療AD，發現這類藥物可有效預防AD，并在一定程度上減輕AD的癥狀。

3.2 膽固醇與AD

在AD患者中，會出現膽固醇升高等并發癥。有研究表明，高血壓、糖尿病、高脂血癥等都是AD發生的危險因素。因此，使用他汀類藥物也可有效防治AD的發生，如洛伐他汀、普伐他汀等。Abdanipour等[19]用洛伐他汀處理神經干細胞后發現，其可有效影響抗凋亡基因Nrf2和PGC-1α的表達，從而改善AD的病癥。

3.3 乙酰膽堿神經元與AD

乙酰膽堿（acetyl choline,ACH）與近期記憶密切相關，而近期記憶障礙正是AD?早期的主要臨床癥狀。研究表明AD?患者的腦脊液和腦組織中膽堿乙酰轉移酶 （ChAT）和乙酰膽堿酯酶（ACHE）活性明顯下降[20]。因此，提高AD患者ACH腦含量可改善AD癥狀。針對這一特點，注射雌激素也可以對AD有神經保護作用，如增強膽堿能系統功能，降低凋亡因子的表達水平等，從而改善AD的認知功能障礙[21]。

3.4 基因學說與AD

到目前為止，利用基因芯片的方法，已篩選出許多與AD相關的基因。如致病基因有APP基因、早老素-1（PS-1）基因和早老素-2（PS-2）基因，另外，還有易感基因載脂蛋白E（ApoE）基因[22]。因此，我們可以從基因水平上治療AD，如用RNAi的方法干擾AD致病基因，Zhao等[23]報道APP-RNAi可有效降低APP轉基因小鼠神經元凋亡率，提示RNA干擾可作為治療AD的有效手段。

4 展望

在AD中，β淀粉樣蛋白的沉積和微管相關蛋白Tau的過磷酸化，或兩基因的突變占主要因素，并且兩者可以在細胞內和細胞間傳輸擴散。因此，以后的研究重點還是應該集中在Aβ蛋白和 Tau蛋白上，但仍可和其它手段聯合使用，如聯合消炎、降膽固醇等手段；為阿爾茨海默病以后的治療提供有效依據。

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R749.16;R971

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1674-0742（2014）08（b）－0196-03

2014-05-13）

雷小峰（1968-），女，山西壽陽人，碩士，副教授，主要從事神經內科臨床工作。