7—ACT生產工藝的優化與頭孢曲松鈉質量的提高

杜芹芹++石興杰++劉紅艷

摘 要：頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium）是第三代頭孢菌素中具有長效作用的抗生素，對腸桿菌科細菌有強大活性，對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強抗菌作用，對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。在市場競爭如此激烈的今天，產品質量一定的情況下，價格優勢已經成為決定占領市場份額的決定因素。7-氨基頭孢三嗪（7-ACT）在頭孢曲松鈉的自造過程中，成本方面占3/4以上，被稱為頭孢曲松鈉的起始原料。相對來說，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產成本又占了7-ACT的成本的80%，因此，想要降低頭孢曲松鈉的制造成本，就應該在7-ACT的收率上做提高，并適當的降低其生產成本。

關鍵詞：7-ACT 頭孢曲松鈉 合成 工藝優化 成本

中圖分類號：R969 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）08（a）-0254-01

1 主要內容

該文在對7-ACT生產成本的降低方式上出發，簡單敘述降低成本的實驗方案，該方案的設計中，把7-ACT的質量符合中間體質量標準作為基礎，主要研究目標就是怎樣提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路線（見圖1）。

對圖1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸堿環境下呈現性質有所不同，并且很容易和酸、堿混合后產生不同的鹽并溶于水溶液。所以，在實驗過程中，應該適當的控制酸、堿程度，盡量讓其以中性的形態析出。該文結合正交法[4，5]來提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高則應該在控制結晶方面來實現，最終來達到降低7-ACT制造成本的目的。

2 實驗部分

2.1 實驗儀器及試劑

（1）高效液相色譜儀（安捷倫，儀器編號Lk-20AT），分光光度計（寫型號）、pH計（儀器編號Lk350）、水分滴定儀（儀器編號Lk008）、電熱恒溫鼓風干燥箱（儀器編號Lk6903）。

（2）試劑：7-ACA（含量99.2%，批號1307011，魯抗醫藥），7-ACT標準品（純度99.5%，批號1305024，魯抗醫藥）、三嗪環（純度99.0%批號1306015，石家莊合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批號1306056，魯抗醫藥回收車間），BF3.乙腈（固體，含量60%～62%，批號1306022，東營合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的檢測

（1）檢測條件。

色譜柱：C18流速1.0 mL/min

波長：263 nm進樣量：20 μL

流動相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸鹽緩沖液：檸檬酸鈉=（440∶55∶5）

（2）檢測方法。

取配制的試液，精密量取該溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計算。

2.3 試驗方法7-ACT合成條件優化：反應過程中的反應溫度、反應

加工過程的長短和主要原材料的投放比例直接影響著7-ACT的收率，所以，反應過程中溫度的控制、反應時間的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且應該規定出一定的標準水平，作為優化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶劑中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪環，再加入一定比例的固體BF3.乙腈，在一定溫度下反應一段時間。反應結束后，用pH=3.3的氨水溶液進行結晶，養晶1 h后抽濾、干燥，得到 7-ACT干粉，檢測7-ACT干粉的純度、干燥失重和重量，計算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的純度符合要求的同時以主要原材料成本為指標確定最優反應條件。

2.4 7-ACT結晶條件優化

按照1.2優化后的合成條件進行反應，反應結束后，用8%的氫氧化鈉溶液調節溶液pH為2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；養晶1 h之后對其過濾、干燥處理，提煉出7-ACT干粉，然后對7-ACT干粉的純度、質量等方面進行檢測，對其收率和材料成本進行計算。當期純度達到要求的標準時，主要原材料成本對應的酸堿度便是最佳結晶pH值。

7-ACT生產主要原材料成本計算方法：

注：7-ACA的單價：541元/kg，三嗪環單價：120元/kg

7-ACT的質量收率為120%±4%（w/w）.

3 結語

7-ACT的生產工藝優化包含了 7-ACT合成條件和結晶工藝優化兩部分。研究結果表明，最佳合成條件和結晶工藝如下：三嗪環與7-ACA的投料比例為0.586 kg.kg-1，反應溫度為32 ℃、反應時間為32 min，結晶終點pH=2.5，工業規模生產時7-ACT干粉收率為123.61（以7-ACA計），比原工藝的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本達到493.86/kg 7-ACT，比原工藝的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年產150 t 7-ACT計算，每年可以為企業產生經濟效益242.1萬元，有很大的經濟應用價值。

參考文獻

[1] 任吉民，張增梅，李華，等.國外頭孢菌素市場淺析[J].中國藥房，2005（4）.

[2] 潘杰.頭孢曲松鈉結晶過程研究[D].天津大學，2004.endprint

摘 要：頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium）是第三代頭孢菌素中具有長效作用的抗生素，對腸桿菌科細菌有強大活性，對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強抗菌作用，對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。在市場競爭如此激烈的今天，產品質量一定的情況下，價格優勢已經成為決定占領市場份額的決定因素。7-氨基頭孢三嗪（7-ACT）在頭孢曲松鈉的自造過程中，成本方面占3/4以上，被稱為頭孢曲松鈉的起始原料。相對來說，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產成本又占了7-ACT的成本的80%，因此，想要降低頭孢曲松鈉的制造成本，就應該在7-ACT的收率上做提高，并適當的降低其生產成本。

關鍵詞：7-ACT 頭孢曲松鈉 合成 工藝優化 成本

中圖分類號：R969 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）08（a）-0254-01

1 主要內容

該文在對7-ACT生產成本的降低方式上出發，簡單敘述降低成本的實驗方案，該方案的設計中，把7-ACT的質量符合中間體質量標準作為基礎，主要研究目標就是怎樣提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路線（見圖1）。

對圖1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸堿環境下呈現性質有所不同，并且很容易和酸、堿混合后產生不同的鹽并溶于水溶液。所以，在實驗過程中，應該適當的控制酸、堿程度，盡量讓其以中性的形態析出。該文結合正交法[4，5]來提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高則應該在控制結晶方面來實現，最終來達到降低7-ACT制造成本的目的。

2 實驗部分

2.1 實驗儀器及試劑

（1）高效液相色譜儀（安捷倫，儀器編號Lk-20AT），分光光度計（寫型號）、pH計（儀器編號Lk350）、水分滴定儀（儀器編號Lk008）、電熱恒溫鼓風干燥箱（儀器編號Lk6903）。

（2）試劑：7-ACA（含量99.2%，批號1307011，魯抗醫藥），7-ACT標準品（純度99.5%，批號1305024，魯抗醫藥）、三嗪環（純度99.0%批號1306015，石家莊合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批號1306056，魯抗醫藥回收車間），BF3.乙腈（固體，含量60%～62%，批號1306022，東營合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的檢測

（1）檢測條件。

色譜柱：C18流速1.0 mL/min

波長：263 nm進樣量：20 μL

流動相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸鹽緩沖液：檸檬酸鈉=（440∶55∶5）

（2）檢測方法。

取配制的試液，精密量取該溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計算。

2.3 試驗方法7-ACT合成條件優化：反應過程中的反應溫度、反應

加工過程的長短和主要原材料的投放比例直接影響著7-ACT的收率，所以，反應過程中溫度的控制、反應時間的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且應該規定出一定的標準水平，作為優化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶劑中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪環，再加入一定比例的固體BF3.乙腈，在一定溫度下反應一段時間。反應結束后，用pH=3.3的氨水溶液進行結晶，養晶1 h后抽濾、干燥，得到 7-ACT干粉，檢測7-ACT干粉的純度、干燥失重和重量，計算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的純度符合要求的同時以主要原材料成本為指標確定最優反應條件。

2.4 7-ACT結晶條件優化

按照1.2優化后的合成條件進行反應，反應結束后，用8%的氫氧化鈉溶液調節溶液pH為2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；養晶1 h之后對其過濾、干燥處理，提煉出7-ACT干粉，然后對7-ACT干粉的純度、質量等方面進行檢測，對其收率和材料成本進行計算。當期純度達到要求的標準時，主要原材料成本對應的酸堿度便是最佳結晶pH值。

7-ACT生產主要原材料成本計算方法：

注：7-ACA的單價：541元/kg，三嗪環單價：120元/kg

7-ACT的質量收率為120%±4%（w/w）.

3 結語

7-ACT的生產工藝優化包含了 7-ACT合成條件和結晶工藝優化兩部分。研究結果表明，最佳合成條件和結晶工藝如下：三嗪環與7-ACA的投料比例為0.586 kg.kg-1，反應溫度為32 ℃、反應時間為32 min，結晶終點pH=2.5，工業規模生產時7-ACT干粉收率為123.61（以7-ACA計），比原工藝的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本達到493.86/kg 7-ACT，比原工藝的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年產150 t 7-ACT計算，每年可以為企業產生經濟效益242.1萬元，有很大的經濟應用價值。

參考文獻

[1] 任吉民，張增梅，李華，等.國外頭孢菌素市場淺析[J].中國藥房，2005（4）.

[2] 潘杰.頭孢曲松鈉結晶過程研究[D].天津大學，2004.endprint

摘 要：頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium）是第三代頭孢菌素中具有長效作用的抗生素，對腸桿菌科細菌有強大活性，對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強抗菌作用，對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。在市場競爭如此激烈的今天，產品質量一定的情況下，價格優勢已經成為決定占領市場份額的決定因素。7-氨基頭孢三嗪（7-ACT）在頭孢曲松鈉的自造過程中，成本方面占3/4以上，被稱為頭孢曲松鈉的起始原料。相對來說，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產成本又占了7-ACT的成本的80%，因此，想要降低頭孢曲松鈉的制造成本，就應該在7-ACT的收率上做提高，并適當的降低其生產成本。

關鍵詞：7-ACT 頭孢曲松鈉 合成 工藝優化 成本

中圖分類號：R969 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）08（a）-0254-01

1 主要內容

該文在對7-ACT生產成本的降低方式上出發，簡單敘述降低成本的實驗方案，該方案的設計中，把7-ACT的質量符合中間體質量標準作為基礎，主要研究目標就是怎樣提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路線（見圖1）。

對圖1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸堿環境下呈現性質有所不同，并且很容易和酸、堿混合后產生不同的鹽并溶于水溶液。所以，在實驗過程中，應該適當的控制酸、堿程度，盡量讓其以中性的形態析出。該文結合正交法[4，5]來提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高則應該在控制結晶方面來實現，最終來達到降低7-ACT制造成本的目的。

2 實驗部分

2.1 實驗儀器及試劑

（1）高效液相色譜儀（安捷倫，儀器編號Lk-20AT），分光光度計（寫型號）、pH計（儀器編號Lk350）、水分滴定儀（儀器編號Lk008）、電熱恒溫鼓風干燥箱（儀器編號Lk6903）。

（2）試劑：7-ACA（含量99.2%，批號1307011，魯抗醫藥），7-ACT標準品（純度99.5%，批號1305024，魯抗醫藥）、三嗪環（純度99.0%批號1306015，石家莊合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批號1306056，魯抗醫藥回收車間），BF3.乙腈（固體，含量60%～62%，批號1306022，東營合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的檢測

（1）檢測條件。

色譜柱：C18流速1.0 mL/min

波長：263 nm進樣量：20 μL

流動相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸鹽緩沖液：檸檬酸鈉=（440∶55∶5）

（2）檢測方法。

取配制的試液，精密量取該溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計算。

2.3 試驗方法7-ACT合成條件優化：反應過程中的反應溫度、反應

加工過程的長短和主要原材料的投放比例直接影響著7-ACT的收率，所以，反應過程中溫度的控制、反應時間的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且應該規定出一定的標準水平，作為優化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶劑中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪環，再加入一定比例的固體BF3.乙腈，在一定溫度下反應一段時間。反應結束后，用pH=3.3的氨水溶液進行結晶，養晶1 h后抽濾、干燥，得到 7-ACT干粉，檢測7-ACT干粉的純度、干燥失重和重量，計算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的純度符合要求的同時以主要原材料成本為指標確定最優反應條件。

2.4 7-ACT結晶條件優化

按照1.2優化后的合成條件進行反應，反應結束后，用8%的氫氧化鈉溶液調節溶液pH為2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；養晶1 h之后對其過濾、干燥處理，提煉出7-ACT干粉，然后對7-ACT干粉的純度、質量等方面進行檢測，對其收率和材料成本進行計算。當期純度達到要求的標準時，主要原材料成本對應的酸堿度便是最佳結晶pH值。

7-ACT生產主要原材料成本計算方法：

注：7-ACA的單價：541元/kg，三嗪環單價：120元/kg

7-ACT的質量收率為120%±4%（w/w）.

3 結語

7-ACT的生產工藝優化包含了 7-ACT合成條件和結晶工藝優化兩部分。研究結果表明，最佳合成條件和結晶工藝如下：三嗪環與7-ACA的投料比例為0.586 kg.kg-1，反應溫度為32 ℃、反應時間為32 min，結晶終點pH=2.5，工業規模生產時7-ACT干粉收率為123.61（以7-ACA計），比原工藝的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本達到493.86/kg 7-ACT，比原工藝的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年產150 t 7-ACT計算，每年可以為企業產生經濟效益242.1萬元，有很大的經濟應用價值。

參考文獻

[1] 任吉民，張增梅，李華，等.國外頭孢菌素市場淺析[J].中國藥房，2005（4）.

[2] 潘杰.頭孢曲松鈉結晶過程研究[D].天津大學，2004.endprint