注射用醋酸亮丙瑞林對特發性中樞性性早熟的療效觀察

首都兒科研究所附屬兒童醫院（100020）陳樹新

中樞性性早熟（Central precocious puberty， CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發育和分泌性激素，使內、外生殖器發育和第二性征呈現[1]。排除有中樞器質性病變的，稱為特發性中樞性性早熟（ICPP ）。隨著近年來生活水平的提高，性早熟的危害已受到越來越多的重視。兒童性早熟不僅使患兒性征過早發育，導致心理與實際生理年齡不匹配，且由于性早熟患兒骨齡超前，生長空間縮小，最終會造成成年終身高減損。因此，改善成年終身高是CPP治療的主要目的。本研究觀察分析注射用醋酸亮丙瑞林治療45例特發性中樞性性早熟女童的臨床效果，現報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2012年12月～2014年2月在本院兒科內分泌?？崎T診的診斷為特發性中樞性性早熟女童45例，均符合診斷標準[1]：①8歲前出現第二性征或10歲前月經初潮；②血清促性腺激素水平升高達青春期水平；③性腺增大：B超下見卵巢容積＞1 mL，并可見多個直徑＞4mm 的卵泡，并隨病程延長呈進行性增大；④線性生長加速；⑤骨齡超越年齡1年或1年以上；⑥血清性激素水平升高至青春期水平；⑦排除中樞神經系統病變所致非特發性中樞性性早熟。

45例患兒初診年齡6.8～10歲，平均(8.42 ± 1.83)歲；骨齡8.4～12.1 歲，平均(10.24±1.86) 歲。

1.2 方法 治療方法：所有患兒采用注射用醋酸亮丙瑞林，初始劑量80～100 μg/kg·次，最大劑量3.75mg，每4周皮下注射一次，在治療過程中根據患兒性腺抑制情況及身高增加情況適當調整用藥劑量，治療12個月。

觀察指標及方法：治療開始前及治療過程中每4周1次（注射醋酸亮丙瑞林當日）測量身高，并記錄第二性征及任何藥物副作用。每3個月復查血清E、EI、LH、FSH。每6個月B超檢查子宮和卵巢及骨齡。①身高：初診及每次隨訪中，由專人使用同一墻尺測量(精確度0.1cm)；②第二性征變化：觀察患兒乳房大小變化及Tanner分期情況；③LH、FSH用放射免疫雙抗法測定；④B超檢查并計算子宮容積、卵巢容積，觀察卵泡數量、大小。⑤骨齡評判按Greulich- Pyle 法，成人身高預測按Bayley- Pinneau方法。

統計學處理：用SPSS13.0統計軟件操作。計量資料用均數±標準差()表示，治療前后的對比采用配對t 檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

附表1 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后性激素水平的比較

附表2 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后子宮、卵巢大小的比較

附表3 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后骨齡及預測成年身高的比較

2.1 治療前后第二性征的變化 45例女童中，治療前乳房發育B2期22例，B3期13例，16例已現初潮。治療3個月后，患兒乳房發育得到明顯控制，腺結變軟，B2期者已完全回縮，B3期者乳房已回縮至B2期或完全回縮；16例已有初潮者治療1個月后均停止月經來潮。

2.2 治療前后性激素水平的變化 治療3個月后復查GnRH 激發試驗，與治療前相比，LH、FSH 峰值均明顯下降，差異具有統計學意義(P＜ 0. 05)；治療后血清E2較治療前明顯下降，差異具有統計學意義(P＜0. 05)；結果比較見附表1 。

2.3 治療前后子宮、卵巢大小的變化 45例患者中，治療前有32 例子宮宮體增長，且均呈現不同程度的內膜增厚；29例卵巢容積增大，單側或雙側卵巢內出現多個直徑≥4mm 的卵泡。治療6個月后，患兒內生殖器發育于治療后均被有效抑制，結果比較見附表2 。

2.4 治療前后的骨齡及預測成年終身高比較 見附表3，研究資料顯示：治療12個月后，患兒BA/CA的比值下降，BA增長(0.67±0.48)歲＜ CA增長，骨齡成熟明顯延緩，患兒預測成年終身高較治療前平均增高(4.5 ±0.4)cm，治療前后比較差異有統計學意義(P＜ 0.05)。

2.5 不良反應 在治療過程中，45例患兒均未見有明顯不良反應，檢測肝腎功能、血常規、尿常規均正常。

3 討論

特發性中樞性性早熟(ICPP)除青春發動提前外，生長過程與正常青春期相似，也受促生長素軸和性腺軸的雙重調控。由于性腺提前發育，特發性中樞性性早熟患兒的青春期高峰生長速度提前呈現，生長時間縮短，骨齡提前，骨骺提前閉合，可使最終身高達不到遺傳靶身高，同時還會產生相應的心理問題和社會問題[2]。ICPP以女孩多見。患兒生長速度和成熟速度的平衡左右了成年最終身高，成熟快使骨齡增長迅猛者成年身高減損嚴重，而緩慢者則可不受或少受影響。改善ICPP成年終身高的有效治療應能改善因性早熟所引起的對生長潛能的損害，實現最大程度地縮小身高年齡—骨齡—年齡的差距，以促進生長/成熟的正平衡。GnRHa是國際上治療ICPP的標準藥物[3]。GnRHa的作用機制為通過對垂體的降調作用，抑制垂體促性腺激素LH、FSH 的分泌，阻斷下丘腦-垂體-性腺軸，雌激素水平下降，延緩骨骺閉合，改善其成年身高，避免或預防因性早熟帶來的心理障礙，減少與性早熟有關的社會問題。

歐洲兒科內分泌學會(ESPE)和美國Lawson Wilkins 兒科內分泌學會(LWPES)就GnRHa 在CPP 患者的應用形成共識， 即6歲以前發病的患者治療后成年身高改善較為顯著[4]。且為改善成年期終身高， 國外使用GnRHa 的療程至少需要2年[5]。上世紀80年代，臨床開始應用下丘腦促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療中樞性性早熟，經過多年臨床研究，GnRHa的治療效果被充分肯定[6]。

本研究中45例ICPP女童經注射用醋酸亮丙瑞林治療后患兒第二性征發育被明顯抑制，乳房均有不同程度的回縮，腺結變軟，已有初潮者停止月經； E2和GnRH激發試驗后LH、 FSH峰值均較治療前顯著下降；子宮、卵巢容積及卵泡均有縮小；治療后患兒BA/CA的比值下降，骨齡成熟明顯延緩，患兒預測成年終身高由（152.4±4.3）cm增加到（156.9±3.9）cm，說明注射用醋酸亮丙瑞林能有效改善ICPP患兒受損的成年身高，與文獻[7]報道相符；所有病例治療過程中均未發現不良反應。

綜上所述，注射用醋酸亮丙瑞林能有效抑制特發性中樞性性早熟(ICPP)女童性腺軸及第二性征發育，有效延緩骨骺成熟，阻止骨骺過早融合，有益于改善患兒成年終身高，臨床使用治療兒童ICPP未見不良反應。因此，注射用醋酸亮丙瑞林可安全有效治療兒童ICPP，達到改善ICPP患兒成年終身高目的。