清半夏炮制研究進展△

白宗利，任玉珍，陳彥琳,金鋒，周林，杜杰，梁煥，王巖

(1.中國藥材公司，北京 100195；2.中藥質量控制技術國家工程實驗室 中藥飲片過程控制平臺，北京 100195；3.北京萬生藥業有限責任公司，北京 101113)

國家中醫藥管理局中醫藥行業科研專項(201107008)

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白宗利，Tel：(010)61252955，研究方向：中藥飲片炮制；E-mail：baizl@sino-tcm.com

清半夏炮制研究進展△

白宗利1,2*，任玉珍1,2，陳彥琳1,2,金鋒1,2，周林1,2，杜杰1,2，梁煥1,2，王巖3

(1.中國藥材公司，北京 100195；2.中藥質量控制技術國家工程實驗室 中藥飲片過程控制平臺，北京 100195；3.北京萬生藥業有限責任公司，北京 101113)

從清半夏的炮制工藝、炮制對化學成分和毒理作用的影響、質量標準研究方面進行綜述，為挖掘清半夏合理的傳統炮制工藝提供依據。

清半夏；炮制；化學成分；毒理作用；質量標準

目前半夏的炮制規格有清半夏、姜半夏、法半夏3種，最早收載于1963年版《中國藥典》[10]，加白礬炮制的飲片規格是清半夏，在清半夏的炮制工藝中，明確提出清水浸泡(浸泡時如起白沫可加白礬浸泡后換水)至口嘗無麻辣感為度，白礬與水共煮透，輔料用量：每100 kg半夏用白礬12.8 kg(夏季14.8 kg)，夏天白礬用量略高。1977年版《中國藥典》[11]收載制半夏，炮制方法介于清半夏和姜半夏之間；1985年版[12]之后歷版《中國藥典》收載的清半夏的炮制方法相同：用8%白礬溶液浸泡至內無干心，口嘗微有麻舌感，無白礬與水共煮透的過程，輔料用量增加到每100 kg半夏，用白礬20 kg。較1963年版《中國藥典》清半夏工藝變化較大，不再記載浸煮法，且輔料用量增大。采用2010年版《中國藥典》清半夏工藝進行生產，性狀為斷面粉性，而《中國藥典》描述是斷面微有角質樣，飲片性狀與《中國藥典》描述不一致。通過對各地中藥飲片生產企業的調研和本項目實驗研究，清半夏只有經過加熱炮制才能出現斷面角質樣性狀，而2010年版《中國藥典》清半夏工藝沒有加熱過程，因此，建議規范清半夏的炮制工藝、修訂質量標準，以保證工藝和質量控制標準的統一。本文從清半夏的炮制工藝、炮制對化學成分和藥理作用的影響、質量標準方面對清半夏的炮制研究進行綜述，為深入研究清半夏的炮制方法傳承與規范化應用提供依據。

1 炮制工藝研究

清半夏傳統炮制工藝周期較長，相關研究多采用加溫、加壓的方法力圖縮短工藝時間，提高生產效率。中國中醫科學院中藥研究所選擇口嘗微有麻辣感為指標，進行了礬水浸制法、礬水冷壓法(1.4～1.5 kg·cm-2)、礬水減壓法(720～740 mm汞柱)及礬水高壓蒸煮法(1.3～1.5 kg·cm-2)對消除半夏麻辣感的效果比較試驗，結果表明，消除麻辣感所需時間為礬水高壓蒸煮法(2 h)<礬水冷壓法(10 h)<礬水減壓法(半夏24 h，水半夏46 h)<礬水浸制法(夏季2～3 d，冬季4～5 d)，試用4%、6%、8%和10%濃度的礬水浸制，同樣可達到傳統經驗鑒定“口嘗微有麻辣感”的標淮。8%和10%濃度的礬水浸制消除麻辣感時間比4%和6%濃度的礬水浸制短。由于10%濃度的礬水配制時需略加溫才能達到基本溶解，最終選擇清半夏的炮制工藝為：礬水浸制法(8%白礬溶液夏季浸泡2～3 d，冬季浸泡4～5 d)，與2010年版《中國藥典》一致[13]。張琳等[14]選擇白礬濃度、炮制時間、炮制溫度3個因素，采用L9(34)正交試驗設計，以RP-HPLC法測定炮制品中刺激性毒性成分草酸鈣針晶的含量，家兔眼結膜刺激性評價刺激性程度，直接電位滴定法測定有效部位總游離有機酸的含量，進行綜合評價；優選出清半夏炮制工藝：30 ℃左右，8%濃度的白礬溶液，浸泡24 h。湯華清等[15]采用L9(34)正交試驗設計，以浸出物、總有機酸含量為評價指標，優選出清半夏炮制工藝：蒸制溫度130 ℃、時間60 min、白礬用量6∶1。實驗表明，添加白礬及采用加熱加壓方式對生半夏的毒性均有影響，均可使半夏的刺激性降低。王潮奎等[16]研究了半夏炮制過程中加礬量及采用加熱方式與所炮制飲片質量、毒性的關系，結果表明半夏加熱加壓30 min和經8%白礬溶液浸制均可使半夏的麻辣味消除，且水浸出物量隨著熱壓時間、白礬濃度升高而增加。

清半夏炮制工藝評價主要以降低麻舌感和刺激性毒性為指標，并與總有機酸、浸出物含量相結合，由于藥效成分研究不夠深入，將清半夏工藝與藥效相結合進行的研究較少，并且不能全面體現其藥效作用，這也是清半夏工藝研究中存在的最大問題。

2 炮制工藝對化學成分的影響

半夏的化學成分較復雜，主要含有機酸、蛋白質、氨基酸、生物堿、多糖類、微量元素等[17]。其中總游離有機酸是鎮咳、祛痰、抗腫瘤的有效成分之一[18]，也是《中國藥典》所載質量控制成分。

半夏生品有毒，具有辣味，主要表現為對皮膚及黏膜的強烈刺激性作用，以前認為其辣味本質是由于長的草酸鈣的針晶刺激口腔黏膜的緣故，但其后取得尿黑酸[19]，后來分離出3，4-二羥基苯甲醛雙糖苷[20]，其糖苷配基具有強刺激性，認為這是辣味的本質。吳皓等[21]認為半夏中的針晶是由草酸鈣、蛋白和微量的糖類等成分組成的針晶復合物，毒性作用機制是針晶中的凝集素蛋白隨針晶刺入機體后誘導中性粒細胞遷移而引起強烈的炎癥刺激，即為機械刺激與化學刺激的雙重作用。

2.1 對有機酸的影響

黃偉等[22]分別運用酸堿滴定法、HPLC法對半夏、清半夏水提組分總有機酸、琥珀酸的含量進行測定，總有機酸含量為半夏(0.857%)、清半夏(0.842%)，兩者含量相近，半夏略高于清半夏；琥珀酸含量為清半夏(0.079 0%)>半夏(0.074 3%)。郁紅禮等[23]采用電位返滴定法，以琥珀酸為對照品建立半夏及其不同炮制品中總游離有機酸的含量測定方法，并對樣品進行測定，得出姜半夏和清半夏中游離有機酸含量相對于生品有不同程度提高的結論。

從文獻分析發現，2篇關于清半夏炮制前后總有機酸含量的文獻結果存在矛盾，分析原因：一是總有機酸溶于水，在炮制過程中由于工藝參數的不同而產生差異；二是白礬溶于水呈酸性。張琳等[8]認為4%白礬溶液可以達到減毒目的，總有機酸含量同生品比較稍有增高，8%白礬溶液可以顯著增加有機酸的含量，分析可能是殘留在清半夏飲片中的白礬溶解影響總酸測定結果。為了保證測定結果準確，應在炮制過程中嚴格控制炮制時間、炮制溫度、白礬濃度等工藝因素。

2.2 對草酸鈣針晶的影響

吳皓等[24]采用電子顯微鏡掃描觀察、氧化還原滴定法測定草酸鈣含量、家兔眼刺激性實驗，發現生半夏經過《中國藥典》規定的8%明礬水浸泡或以10%的Na2CO3浸泡后，刺激性成分草酸鈣針晶被銹蝕溶解，不溶性草酸鈣含量從1%以上急劇下降到0.5%以下，半夏的刺激性也隨之下降。草酸鈣針晶的含量和銹蝕程度與半夏刺激性有一定相關性，可考慮在清半夏的質量控制中引入該項指標。

2.3 對蛋白質的影響

半夏中所含半夏蛋白有抗早孕的作用[25]，具有一定的生殖毒性。張躍進等[26]采用考馬斯亮藍G-250染色法對半夏不同炮制品的可溶性蛋白質含量進行比較，含量大小為生半夏(4.654 5%±0.330 0%)>法半夏(1.676 1%±0.025 8%)>清半夏(0.578 0%±0.019 7%)>姜半夏(0.106 2%±0.001 0%)。半夏炮制前后可溶性蛋白含量變化明顯，可能與炮制后毒性降低存在相關性，需要進一步研究。

2.4 對生物堿的影響

日本學者從半夏中提得麻黃堿成分，并認為它與半夏的鎮吐止咳功效有關。吳皓等[27]對各炮制品中麻黃堿的含量進行測定，結果其含量順序為：姜礬半夏>生半夏>姜浸半夏>姜煮半夏>礬浸半夏，礬水浸和單純加熱對麻黃堿含量影響最大。楊玉琴等[28]采用HPLC法測定用不同方法炮制的半夏中麻黃堿的含量，結果為生半夏>法半夏>姜半夏>清半夏。黃偉等[22]分別運用UV法、HPLC法對半夏、清半夏水提組分總生物堿、麻黃堿的含量進行測定，總生物堿含量為半夏>清半夏；麻黃堿含量為清半夏>半夏。張躍進等[26]采用酸性染料比色法對半夏不同炮制品的生物堿含量進行比較，含量大小為生半夏>法半夏>姜半夏、清半夏，姜半夏和清半夏沒有顯著差異。清半夏總生物堿含量均小于生半夏，上述文獻中麻黃堿含量測定結果相對于生品有升高也有降低，分析原因可能與炮制工藝不同有關。

2.5 對其他成分的影響

2.5.1 對鳥苷的影響 黃偉等[22]運用HPLC對半夏、清半夏水提組分鳥苷的含量進行測定，鳥苷含量為半夏>清半夏。張躍進等[26]采用RP-HPLC對半夏不同炮制品的鳥苷含量進行比較，含量大小為生半夏>清半夏>姜半夏>法半夏。李雪玲等[29]用HPLC對不同生境半夏及炮制半夏中鳥嘌呤核苷的含量進行了測定，結果表明，半夏炮制品與生品比較，鳥嘌呤核苷的含量均有不同幅度下降。吳皓等[30]用HPLC對半夏不同炮制品中的鳥苷含量進行測定，清半夏鳥苷的含量與生品均有不同幅度降低。說明炮制過程中半夏水溶性成分有一定損失，可能與炮制時間、炮制溫度及輔料性質有關。

2.5.2 對總糖的影響 張躍進等[26]采用3，5-二硝基水楊酸法對半夏不同炮制品的還原糖、總糖含量進行比較，清半夏還原糖含量高于生品，總糖含量低于生品。

2.5.3 對微量元素的影響 半夏炮制品如清半夏、姜半夏、法半夏與生品相比，鋅元素均有不同程度的增高，并引進了鎳元素，姜半夏鋅、鐵元素含量亦增加[31]。楊玉琴等[32]用原子吸收法測定了半夏炮制品中的微量元素，結果顯示生半夏、京半夏、法半夏、清半夏含有較多的微量元素，生半夏炮制后，鎂元素的含量劇增。半夏炮制前后微量元素的變化，可能與接觸炮制容器、加入輔料有關。

從上述結論可以看出清半夏的炮制工藝對于水溶性成分含量有一定的影響，可能導致有機酸、生物堿、鳥苷、可溶性蛋白等成分損失。

3 炮制工藝對毒性的影響

生半夏混懸液小鼠灌胃給藥的半數致死量(LD50)為42.7 g·kg-1[33]，半夏浸膏小鼠腹腔注射的LD50為325 mg生藥·kg-1[34]。黃偉等[22]通過急性毒性實驗發現半夏、清半夏加熱水提后無法測出LD50和最大耐受量(MTD)，最大給藥量(MLD)為301.2 g·kg-1和374.4 g·kg-1，分別相當于臨床70 kg成人每千克體重日用量的2 342.7倍和2 912.0倍。給小鼠灌胃生半夏、漂半夏、生姜浸半夏、蒸半夏和白礬半夏的混懸液，以死亡為指標，則生半夏毒性最大，白礬半夏毒性最小。鴿灌胃白礬半夏混懸液不會引起嘔吐，豚鼠灌胃不會使其聲音嘶啞或失聲[35]。高昌琨等[36]以小鼠扭體反應和家兔眼結膜致炎反應為指標，比較生半夏、清半夏、姜半夏、法半夏的刺激性強弱，結果生半夏及其3種炮制品對小鼠均有明顯刺激，與對照組比較差異顯著，生半夏>清半夏>姜半夏>法半夏。黃永亮等[37]采用雞胚尿囊膜進行染色試驗對清半夏的刺激性進行研究，發現炮制時間越長清半夏的刺激性逐漸減弱，說明加熱或白礬炮制能夠降低半夏的毒性。

有學者已經對半夏毒性成分的性質和機理開展研究，劉成基等[38]在研究分析了水漂半夏、白礬半夏、生姜浸半夏、蒸半夏對于導致失音和嘔吐后，認為半夏有毒成分不溶或難溶于水，短期浸泡不能達到去毒的目的。另有研究表明半夏毒針晶經8%的白礬溶液浸泡后，毒針晶溶解、銹蝕，半夏礬制減毒機制在于：一方面，白礬溶液的Al3+將C2O42-從毒針晶中結合出來，生成比CaC2O4更為穩定的[Al(C2O4)3]3-絡合物；另一方面，白礬溶液能使得毒針晶中的蛋白水解或溶解[39]。

4 質量標準研究

陳紅軍等[40]用冷浸法和熱浸法對半夏及其炮制品中水溶性和醇溶性浸出物的含量進行測定，結果水溶性浸出物中，清半夏含量最高，生半夏含量最低；醇溶性浸出物中，法半夏含量最高，生半夏含量最低。熊玥等[41]建立清半夏飲片的質量標準，建議質量標準暫定為：水分不高于13.0%；總灰分不高于5.0%；白礬殘留量不高于8.0%；水溶性浸出物不低于6.0%；醇溶性浸出物不低于1.2%；總有機酸含量不低于0.3%。熊玥等[42]采用Na2EDTA滴定法對不同飲片生產企業生產的清半夏飲片中白礬殘留量進行測定，其中最高為10.59%，最低為6.26%。陶文婷等[43]以鳥苷為對照峰，建立并比較半夏、醇制半夏和清半夏的HPLC指紋圖譜，認為半夏醇制后指紋圖譜變化不大，而清半夏特征指紋峰數目及峰面積顯著降低。師健友等[44]對半夏的生品及其炮制品的指紋圖譜進行比較研究，結果表明半夏清制和姜制后，其所含精氨酸與半夏生品相比均有不同程度的下降，而且指紋圖譜的主峰數目也有所變化。2010年版《中國藥典》中清半夏項下收載了性狀、鑒別、檢查項(水分、總灰分、白礬限量)、浸出物和總有機酸的含量測定[1]。

2010年版《中國藥典》生半夏、清半夏含量控制指標增加總有機酸含量的測定，而姜半夏、法半夏沒有增加該指標，分析與各規格的炮制工藝有關，由于清半夏炮制過程中總有機酸受輔料白礬作用，可能引起pH值的變化，對檢測結果和飲片質量的判斷存在影響，且總有機酸提取方法復雜、測定結果誤差大，采用總游離有機酸作為清半夏檢測指標是否合適值得商榷。

5 討論

古今皆認為半夏有毒，其毒性表現為“戟人咽喉，令人氣逆”，有毒物質為“滑”。因此，“非制不用，去其毒也”，半夏炮制意圖的核心為減毒。古代半夏炮制解毒的方法多采用濕熱處理法，即“湯洗”，經熱水多次短時浸泡至熟，以去除毒性；現存傳統清半夏炮制方法多采用洗藥池中長時間浸泡的加工方式，生產效率很低。古代方法與現代方法差異比較明顯，根據清半夏現代炮制工藝研究結果和前期實驗發現，通過對半夏進行加溫浸泡，可以縮短浸透時間，達到減毒存效的目的。挖掘古代半夏“湯洗”工藝作為改革的思路，對現有清半夏炮制工藝進行規范化研究，升級改造半夏炮制設備，優化溫度、時間等工藝參數，實現過程控制，縮短生產周期，提高生產效率，降低成分損失，保證半夏飲片質量穩定、可控，臨床應用安全有效。

另外，清半夏采用白礬炮制解毒，經白礬炮制后的清半夏飲片存在鋁殘留的問題，鋁很難由腎臟排出，鋁的蓄積與中樞神經系統損害、骨損害和造血系統損害有關，尤其與阿爾茨海默氏病關系密切[30]。長期攝入白礬會引起人體某些功能的衰退。目前，過量使用白礬所引起的安全問題受到社會的極大關注，應該從控制白礬含量的角度開發一種無礬或者減礬的清半夏炮制工藝，并建立相關質量標準。

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ResearchProgressofPinelliaeRhizomaPraeparatumCumAlumine

BAIZongli1,2*,RENYuzhen1,2,CHENYanlin1,2,JINFeng1,2,ZHOULin1,2,DUJie1,2,LIANGHuan1,2,WANGYan3

(1.ChinaNationalCorp.ofTraditional&HerbalMedicine，Beijing100195,China;2.NationalEngineeringLaboratoryQualityControloftraditionalChineseMedicine,PiecesofChineseMedicineProcessControlPlatform，Beijing100195,China;3.BeijingWanshengPharmaceuticalCo.,Ltd. ,Beijing101113,China)

Review and summarize the studies on preparation of Pinelliae Rhizoma Praeparatum Cum Alumine in recent years，including cleaning process，preparing technology，and influence on chemical ingredients and pharmacological effects caused by preparation.

Pinelliae Rhizoma Praeparatum Cum Alumine；Preparation；Chemical constituents；Toxicological effects；Quality standards

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.05.021

2014-01-29)