Rho激酶抑制劑對ST段抬高心肌梗死PCI中冠脈血流的影響

陳少源??艾文??方紅城??謝培益??徐素玲??陳菲??邱小燕

[摘要] 目的 評價Rho激酶抑制劑對急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者行急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）冠脈血流的影響。 方法 擬行急診PCI術STEMI患者66例（均于發病12h內）隨機分為治療組及對照組各33例；兩組均予嚴格冠心病二級預防；治療組術前20min開始使用法舒地爾并繼續使用至病程1周，主要觀察患者PCI術中TIMI血流分級和心肌組織灌注，住院期間肌鈣蛋白（cTNI）、肌酸激酶同功酶（CKMB）、超聲心動圖、主要不良心血管事件（MACE）、低血壓發生情況。 結果 治療組6例患者出現低血壓停用法舒地爾；兩組患者TIMI血流分級、校正的TIMI幀數計數（CTFC）、CKMB、cTNI、左室收縮功能差異有統計學意義（P=0.039、0.045、0.028、0.049）；住院期間MACE、出血、低血壓等發生率差異無統計學意義。 結論 在STEMI患者急診PCI術中，常規治療基礎上應用Rho激酶抑制劑可改善冠脈血流。

[關鍵詞] Rho激酶抑制劑；法舒地爾；急性ST段抬高心肌梗死；經皮冠狀動脈介入治療

[中圖分類號] R542.22 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）18-213-04

急診經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous intervention，PCI）是急性ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）目前最有效的再灌注治療方法。急診PCI中慢血流、無復流的出現嚴重影響了心肌組織水平的灌注，增加心梗后并發癥，且常常由于累及心功能而導致慢性充血性心力衰竭[1]；原因與微小血管痙攣、栓塞等因素密切相關。國內外部分研究提示Rho激酶抑制劑能

抑制細胞內游離鈣的活動，抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白的輕鏈激酶，緩解冠狀動脈痙攣；同時通過與ATP競爭Rho激酶催化區的ATP結合位點而抑制Rho激酶的活性，增加內皮型一氧化氮合成酶的表達，促進一氧化氮生成，調節冠脈微血管舒縮狀態[2-3]。本研究旨在探討STEMI患者中使用Rho激酶抑制劑——法舒地爾（fasudil hydrochloride，FH）對冠脈血流的影響。法舒地爾注射液購自天津紅日藥業股份有限公司（2mL/30mg）。

1 對象與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2013年5月66例確診STEMI患者：其中男45例，女21例，年齡35～75歲。入選標準：（1）缺血性胸痛患者行18導聯心電圖和（或）肌鈣蛋白I（cTnI）確診為STEMI，發病時間<12h，適合并同意行急診PCI治療。（2）排除心功能KillipIII-IV級、心臟機械并發癥及既往冠狀動脈旁路搭橋者。（3）排除已行抗凝，抗血小板或溶栓治療有禁忌證者。（4）排除既往病史中有顱內動靜脈畸形、動脈瘤或腦出血病史，有顱內腫瘤、1年內腦血管病史，有近期有重大手術、外傷及出血性疾病者。（5）排除嚴重肝腎功能不全者。（6）排除入院時血壓≥180/110mm Hg或<100/60mm Hg者。

1.2 研究方法

（1）入選患者按隨機數字表法分為治療組及對照組各33例。（2）所有入選患者在臨床確診時均按常規嚼服氯吡格雷600mg、拜阿司匹林300mg、阿托伐他汀40mg。（3）治療組于術前20min開始使用Rho激酶抑制劑：0.9%氯化鈉溶液250mL+法舒地爾60mg，1次/d，15滴/min靜脈滴注，并繼續使用至病程1周，對照組未接受法舒地爾治療。（4）受試者術中使用普通肝素6000～8000u，手術時間延長追加普通肝素1000u/h；術后依諾肝素4000u皮下注射，1次/12h，療程5d；拜阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀20mg/d服用12個月以上；其他藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑、β-受體阻滯劑等如無禁忌使用，劑量根據患者情況調整。（5）治療過程中出現嚴重出血、血壓<90/60mm Hg時均停止使用法舒地爾。

1.3 介入方法

冠脈造影確認梗死相關血管（infarct-related artery，IRA）后行PCI治療，術中只干預IRA。

1.4 觀察指標

TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）血流分級和校正的TIMI計幀數（corrected TIMI frame count，CTFC）：TIMI血流分級標準：（1）TIMI0級：無灌流，即閉塞部位及血管遠端無血流；（2）TIMI1級：微灌流，即造影劑部分通過，冠狀動脈狹窄遠端血管不能完全充盈；（3）TIMI2級：部分灌流，造影劑通過閉塞段并到達遠端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢。（4）TIMI3級：完全灌流，冠狀動脈遠端血管造影劑可完全快速充盈和消除，同正常冠狀動脈血流。CTFC測量方法：由2位不同的醫師獨立進行計幀，回放速度為25幀/s，記錄第1幀和最末幀之間的幀數、取均值。第1幀以造影劑完全接觸到冠狀動脈起始部血管壁的兩側并開始前向運動作為計數，最末幀以造影劑進入遠端分支血管特定的解剖標志顯影：右冠狀動脈選取左室后側支的第一個分支；前降支選取遠端“八字胡”或“干草叉”的遠端分叉處；回旋支選取鈍緣支最遠端分叉處；測定最末幀時直至遠端顯影消失，其前一幀即為最末幀。前降支計幀幀數除以1.7為CTFC。計幀體位：前降支和回旋支通常選取（左/右前斜）+頭位的投照體位，右冠狀動脈取左前斜+頭位。以CTFC<27幀為正常血流，以CTFC≥27幀為慢血流[4]。

肌鈣蛋白（cTNI）、肌酸激酶同功酶（CKMB）：發病14h取靜脈血清檢查。

超聲心動圖：術后7d行超聲心動圖評價左心室收縮功能情況，包括左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室射血分數（LVEF）。

住院期間主要不良心血管事件（MACE）：包括任何原因的死亡、再發心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管重建術的發生率。

出血事件和血小板減少癥：出血按TIMI出血標準：（1）輕度出血：血紅蛋白下降>30g/L，伴有已知部位的出血、自發性肉眼血尿、嘔血或咯血；（2）嚴重出血：血紅蛋白下降>50g/L，伴或不伴有一個確定部位的出血、顱內出血或心包填塞。血小板減少癥標準：（1）輕度：PLT<100×109/L； （2）重度：PLT<50×109/L；（3）極重度：PLT<20×109/L。

1.5 統計學處理

所有數據使用SAS8.1統計軟件進行資料分析，計量資料行正態性檢驗，符合正態性以（）表示，計數資料以百分率表示，分別進行t檢驗和x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床情況

其中治療組6例患者（男4例、女2例）治療過程中血壓低于90/60mm Hg，停用法舒地爾，退出治療組；對照組3例出現低血壓，均予相應處理后緩解。兩組患者年齡、性別、危險因素、基本用藥、心功能Killip分級、就診-球囊擴張時間、IRA的分布、長度及其直徑均無統計學差異。見表1。所有患者PCI治療均獲成功，臨床結果見表2。

2.2 藥物耐受性

治療組6例治療過程中出現低血壓停用法舒地爾，與對照組發生3例相比，低血壓發生率差異無統計學意義（P=0.475）。

2.3 術中情況

支架植入后對照組與治療組TIMI血流3級獲得率（78.8%vs88.9%，P=0.296）無統計學差異；兩組校正TIMI記幀數有統計學差異（P=0.039），法舒地爾組心肌組織灌注更佳。

2.4 心肌壞死標志物

法舒地爾組CKMB、TNI均較對照組有所下降，差異有統計學意義。

2.5 近期臨床預后

術后1周對照組與治療組患者左心室射血分數差異有統計學意義；法舒地爾組心功能更佳。對照組、治療組發生總的MACE各1例（3.3%、3.7%，P=0.885）和住院天數[（10.8±4.1） d和（9.7±4.4） d，P=0.811]，兩間組差異無統計學意義。

2.6 出血事件和血小板減少癥

在住院期間，對照組出血并發癥的發生率為10.0%，治療組出血并發癥的發生率為11.1%，兩組比較差異無統計學意義（P=0.795），其中主要為穿刺處血腫、留置尿管出血。治療組有1例患者出現消化道出血。兩組患者均未出現顱內出血等嚴重并發癥。兩組患者中各有1例患者達到輕度血小板減少癥的診斷標準，2例患者在出院前復查血小板水平均已恢復至正常范圍。

3 討論

Rho/Rho激酶系統與心血管系統關系密切，介導了VSMC、血管內皮信號轉導和直接影響心肌細胞，還與多種血管活性物質相互作用，參與心血管疾病的發病機制[5-7]。FH和Y227632是最早發現的小分子Rho激酶抑制劑。法舒地爾別名HA1077、AT877，分子式是C14H17N3O2S·HCL。最初曾把它的作用歸結為細胞內Ca2+拮抗劑。但其松弛平滑肌的作用不能完全用經典的Ca2+拮抗來解釋[8]；其作用通過與ATP競爭Rho激酶催化區的ATP結合位點，而抑制Rho激酶的活性，對ROCKI和ROCKII有同等效力[2]。

法舒地爾能抑制細胞內游離鈣的活動，抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白的輕鏈激酶，可明顯抑制乙酰膽堿誘導的冠狀動脈收縮，其擴血管作用明顯強于維拉帕米、尼莫地平，可減輕缺血性心肌損傷，改善冠心病患者的心功能，而對于全身的血流動力學沒有明顯的影響[9]。FH能逆轉粥樣硬化冠脈的痙攣、損傷、壓力重構等血管疾病的發展，對抗心肌缺血[10-11]。在狗冠脈左前降支結扎致心肌缺血的模型上，FH減輕了心電圖ST段降低，增加局部心內膜血流[12]。在國外的臨床研究中證實FH可減少心絞痛的發作，改善運動耐量[13]。FH還通過抑制NO合成等以逆轉藥物誘發的冠脈重塑；大劑量FH能減少大鼠心律失常、縮小心梗面積[14]。FH能明顯降低心室肥厚指數、改善血流動力學和心臟功能：劑量依賴性地逆轉AngⅡ誘導的心臟肥大、血管周圍纖維化和內皮功能障礙，對慢性心臟損傷及心肌梗死后心室重構、心衰等均有作用[7]。

急診PCI可重建冠脈、恢復心肌灌注、挽救瀕死心肌、減少心臟事件、改善長期預后；而其中恢復心肌有效灌注是首位。冠脈小血管的痙攣是影響心肌灌注的重要因素之一。本研究提示在急性ST抬高型心肌梗死患者中，法舒地爾減少了校正TIMI記幀數，可改善冠脈血流，改善心肌的有效灌注；隨后觀察到治療組CKMB、cTNI均較對照組明顯下降、治療組LVEF較對照組為高，提示梗死面積縮小、保護了左室功能。本研究兩組間低血壓發生率、總的出血事件發生率及血小板減少并未增加；顯示了在急性心梗患者中使用法舒地爾的安全性。廖馳林等[15]研究也提示法舒地爾對預防冠脈內支架置入后再狹窄及心臟事件的預防有較好的療效。本研究的局限性在于樣本量偏小，增大樣本量可能更能真實反映統計學差異；而且缺乏中遠期隨訪。故法舒地爾對于STEMI患者的應用研究尚待大規模、中長期研究和隨訪；對PCI術后支架內再狹窄也仍待進一步觀察。

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（收稿日期：2014-06-21）