Her-2的表達狀態與乳腺癌乳頭乳暈復合體隱匿癌浸潤關系的探討

彭德峰 蔡兆根 朱正志 馬小開 姚廷敬 王圣應

作者簡介：彭德峰（1980- ），腫瘤學碩士，主治醫師，講師，蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外一科，安徽蚌埠市長淮路287號，233003；通訊作者 王圣應（1962-），教授，主任醫師，碩士研究生導師，安徽省立醫院西區，安徽省腫瘤醫院乳腺中心，安徽合肥市環湖東路107號，230031【摘要】目的: 探討乳腺癌Her-2癌基因的表達與乳頭乳暈復合體（NAC）隱匿癌浸潤的關系。方法: 術中采集乳腺癌根治手術離體標本的乳頭乳暈復合體，采用橫斷多層面取材方法進行常規病理檢查和免疫組化SP法標記原發腫瘤組織Her-2的表達狀態,運用統計學單因素分析的方法分析Her-2的表達狀態與NAC隱匿癌浸潤的關系。結果: 本組82例乳腺癌患者，Her-2過度表達42例，過度表達率為51.22%（42/82）；19例NAC發生癌浸潤，NAC癌浸潤率為23.17%（19/82）。結論: Her-2的過度表達對NAC的隱匿癌浸潤的影響與Her-2的不表達或是正常表達相比有顯著性差異。Her-2的不表達或是正常表達對NAC的浸潤在I、II、III期患者之間無統計學意義；Her-2的過度表達對I、II、III期患者之間的NAC的浸潤具有顯著性差異，且分期越早，NAC隱匿癌浸潤率越低。Her-2在乳腺癌中的過度表達是影響乳頭乳暈復合體隱匿癌浸潤的主要因素之一，能夠為乳腺癌保留NAC的改良根治手術提供重要依據。

【關鍵詞】乳腺癌; Her-2基因; 乳頭乳暈復合體；隱匿癌浸潤

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0075-01

基金項目：安徽省衛生廳臨床應用項目(2008B010)

隨著醫學進步及生活水平的提高，人們對乳腺癌的治療要求越來越高，不僅重視治療的根治程度，而且更加重視術后的美容效果，乳頭乳暈復合體（Nipple-Areolar Complex，NAC）能否被保留，然后進行乳房重建，將有利于患者術后美觀及提高生活質量，但是NAC是乳腺導管系統的組成部分，保留它有殘留癌的危險，如何避免保留NAC帶來的癌危險。這就要求我們加深對乳腺癌NAC隱匿癌浸潤率規律的認識［1］。本文采用橫斷多層面取材方法對NAC進行了常規病理檢查，應用免疫組化SP法檢測了82例乳腺癌原發腫瘤的石蠟包埋組織中的Her-2癌基因蛋白的表達情況?，F報告如下：

1材料與方法

1.1 一般資料2010年07月至2011年06月蚌醫附院腫瘤外一科連續收治的女性原發乳腺癌82例。手術方式：標準乳腺癌根治術27例，乳腺癌改良根治術55例。年齡：25歲-78歲，中位年齡51歲。乳腺癌分期采用2008年國際抗癌協會推薦的TNM分期法。乳腺癌Ⅰ期14例(17.1%),Ⅱ期45例(54.9%),Ⅲ期23例(28.0%)。

1.2 取材方法

1.2.1常規病理檢查

自手術離體標本中解剖出乳頭乳暈部分，修剪為乳頭乳暈及其皮下5mm的組織，即NAC。自乳頭頂部開始向下每間隔4mm切取薄層組織待測，每例切取5-7片，石蠟包埋，切片，HE染色。

1.2.2免疫組化標記方法和試劑

手術標本經10%甲醛液固定,石蠟包埋,4μm連續切片。使用即用型抗Her-2 癌基因產物多克隆抗體和SP試劑盒（均購自北京中杉金橋生物公司）。采用常規SP法進行免疫組化技術操作,DAB顯色。

1. 3結果判斷

1.3.1 NAC（+）的判定

光鏡下出現原位癌、浸潤癌的圖像或是可見癌細胞均判定為NAC（+），即NAC癌浸潤。

1.3.2 Her-2（+）的判定

Her-2以細胞膜或細胞漿呈清晰的棕色為陽性：Her-2 陽性反應＜30%為（+），30%-50%為（++），＞50%為（+++）（如圖1、2）。

圖1圖2

1.4 統計學方法

結果采用χ2檢驗進行統計學分析。統計學顯著性差異為 P＜0.05。

2結果

本組82例患者中，Her-2過度表達42例，Her-2的過度表達率為51.22%（42/82）；有19例NAC發生癌浸潤，NAC癌浸潤率為23.17%（19/82）。通過統計學處理，表1示：Her-2的過度表達對NAC的隱匿癌浸潤的影響與Her-2的不表達或正常表達時相比有顯著性差異。表2示：Her-2的不表達或是正常表達對NAC的浸潤在I、II、III期患者之間無統計學意義，表3示：Her-2的過度表達對I、II、III期患者之間的NAC的浸潤具有顯著性差異，且分期越早，NAC隱匿癌浸潤率越低。

表1 Her-2 表達狀態與NAC隱匿癌浸潤的關系

Her-2 表達狀態 NAC（+）NAC（-）合計χ2 PHer-2（+/-）5 3540 Her-2（++/+++）14 2842合計19 6382 3.8934P＜0.05表2 Her-2（+/-）與NAC隱匿癌浸潤的關系

臨床期別NAC（+）NAC（-）合計χ2PI 1 10 11II21921III 2 68合計 535 401.4298 P＞0.05表3 Her-2（++/+++）與NAC隱匿癌浸潤的關系

臨床期別NAC（+） NAC（-） 合計χ2PI 033II519 24III 96 15合計1428 427.9875P＜0.053、討論

3.1 Her-2的過度表達在乳腺癌中的臨床意義

原癌基因Her-2在正常乳腺組織中呈低表達或不表達,當過度表達時常有致癌性。原發乳腺癌中過度表達檢出率約為20%～40%［2］，轉移性乳腺癌中,Her-2陽性患者的無瘤生存率明顯低于Her-2陰性患者［3］。Her-2是繼雌激素受體之后的第二個既是乳腺癌的預測因子,也是乳腺癌預后因子，Her-2的過度表達可以預測乳腺癌細胞惡性程度高，侵襲力強，轉移潛力大，預后差［4］。因此對Her-2高表達者,應加大治療強度，并密切隨訪。本組資料統計學分析結果顯示,Her-2表達水平與乳腺癌臨床分期呈正相關,提示Her-2過度表達與乳腺癌惡性程度高及與乳腺癌浸潤性強的生物學行為有關,預示轉移風險大。

3.2 Her-2 的過度表達與NAC隱匿癌浸潤的關系的探討

在本組中,筆者發現HER-2過度表達與NAC的癌浸潤有顯著相關性，且臨床分期越高，相關性越大。體外細胞培養顯示Her-2過度表達可加速腫瘤惡性轉化［5,6］。轉染HER-2基因的乳腺腫瘤細胞株的DNA合成變強、細胞生長速度變快、侵襲力與裸鼠的成瘤性增強［7］。Her-2促進細胞惡性轉化的可能機制是［8］:Her-2是一種無配體的共同受體,與家族其它成員形成異源二聚體,增強了與相應配體的親和力,表現出更強的信號傳導能力。同時,Her-2可抑制C-Cb調節的Her-1內吞降解作用,使Her-1從細胞膜內吞后,不能與C-Cb偶聯和被溶酶體降解,而是重新回到細胞膜,以Her-1/Her-2異源二聚體形式反復發揮信號傳導作用［9,10］。在高水平的過度表達狀態,Her-2可自發形成具有活性的同源二聚體，使得乳腺的導管上皮不典型增生，并促進導管上皮細胞癌變，再配合Her-2長時間的過度表達［11］，以至于NAC癌浸潤的幾率大大增加，本組研究中發現其中有1例Her-2（+++）患者整個NAC的導管系統由乳暈至乳頭出現從輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生直至原位癌的腫瘤發生發展典型的過程；另外，Her-2/neu可以促進分泌蛋白水解酶，使細胞的運動能力增強,促進腫瘤發生浸潤、轉移，最終可能導致NAC的癌浸潤、腋窩淋巴結轉移、遠處轉移等［12-14］。

本組Her-2（-/+）患者中，通過統計學分析認為其與臨床分期沒有相關性，但只有5例NAC癌浸潤患者，樣本數較少，亟待進一步收集病例繼續研究。因此，對Her-2（-/+）的患者尚需結合其他臨床病理相關因素來決定能否進行保留NAC的改良根治手術；而對Her-2的過度表達者，其與臨床分期間具有顯著性差異，分期越早，NAC癌浸潤率越低，因此，對I期乳腺癌患者可考慮結合其他床病理相關因素來決定行保留NAC的改良根治手術，對于II、III期患者不建議行保留NAC的改良根治術。

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