從中西醫角度淺述2型糖尿病與惡性腫瘤的關系

盛文　謝怡然　章淼　郭利華

關鍵詞：2型糖尿病；惡性腫瘤；胰島素樣生長因子；胰島素抵抗；癌毒；瘀毒

中圖分類號：R587.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2014）03-0071-03

惡性腫瘤與2型糖尿病（type 2 diabetes m ellitus，T2DM）均是威脅人類健康的兩大疾病，多年來二者的發病率都呈持續上升趨勢。流行病學研究表明，與非糖尿患者群相比，T2DM患者腫瘤發生更為常見。早在20世紀初，就有學者[1]提出T2DM與腫瘤的發生存在統計學上的相關性。20世紀30年代，Wilson等[2]提出T2DM與腫瘤發生有關。至1960年，人群研究提示，T2DM和腫瘤之間可能存在一定的相關性[3]。近10年來，多項流行病學研究和薈萃分析表明，2型T2DM人群中惡性腫瘤的發生率明顯增加，特別是消化系統腫瘤（digestive system carcinoma，DSC）。越來越多的研究發現，常見DSC（如結直腸癌、肝癌、胰腺癌等）都與T2DM有一定的關聯。本文從傳統祖國醫學和現代醫學兩個角度，從二者的病因、病機、病理變化等方面入手，探討兩種疾患的關聯性，并就近年來有關糖尿病與腫瘤關系的研究進展做一綜述。

1流行病學調查

國內外大量流行病學調查及臨床研究顯示，T2DM人群中子宮內膜癌發生的風險增加約2倍，胰腺癌發病風險增加1.8倍，結直腸癌風險增加1.3倍，絕經后乳腺癌的風險有輕度增加。進一步研究發現，T2DM患者，罹患肝癌、膽管癌、腎細胞癌、胃癌的風險亦有所增加[4-5]。2006年，日本公共健康中心前瞻性研究（JPHC study）以大約10萬人為研究對象，在調整了年齡、性別、體重指數、地區等等一系列必須排外之因素后，將T2DM患者的致癌危險與非T2DM患者進行比較，男性27%，女性21%。其中，男性罹患肝癌的危險性上升2.24倍，腎癌上升1.92倍，胰腺癌上升1.85倍；女性，肝癌為1.94 倍，胃癌為1.61倍。由此可見，T2DM與消化系統惡性腫瘤的關系尤為密切，特別是肝癌、結直腸癌、胰腺癌等。國外有學者[6]對美國2061名肝癌患者和6183名非肝癌對照者進行病例對照研究后發現，T2DM可使肝癌的發病風險增加2～3倍，長期隨訪發現，T2DM可作為肝癌的獨立危險因素。而在我國人群中的調查顯示，T2DM與結直腸癌的關聯更為密切，T2DM患者罹患結、直腸癌相比非T2DM人群，其風險性增加了58.8%，可見，對國人而言，T2DM是結直腸癌發生的獨立危險因素[7]。值得注意的是，T2DM與前列腺癌的關系與其惡性程度相關[8]。病理分化程度較好的前列腺癌，其發生風險與T2DM呈負相關；反之，病理分化程度較差或小細胞性前列腺癌，其發生風險與T2DM呈正相關。2010美國癌癥學會（ACS）和美國T2DM學會（ADA）發表聯合共識[9]稱：T2DM人群具有更高風險罹患胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、乳腺癌、膀胱癌等，而罹患非致命性前列腺癌的風險則要低正常人群。

事實上，T2DM誘發惡性腫瘤有其自身的特點，我國有學者研究發現[10]T2DM患者發生惡性腫瘤時，消化系統腫瘤占第一位；其次為惡性血液系統疾病，呼吸系統惡性腫瘤排第三。而國外學者調查西方人群所得結果與之略有出入：呼吸系統惡性腫瘤之發病率要高于惡性血液系統疾病。但消化系統惡性腫瘤之發病率在西方T2DM人群中仍舊排名第一。由此可見，無論東、西方人群差異，T2DM與消化系統惡性腫瘤之聯系最為密切。

2T2DM誘發惡性腫瘤的可能機制

T2DM可能的致癌機制尚不明確，可能原因有。

2.1二者存在很多共同的危險因素包括年齡、性別、肥胖、飲食以及吸煙等等。尤其是肥胖因素，有數據顯示[11]：超過80%的T2DM患者伴有超重或肥胖。脂肪組織是一個活躍的內分泌器，能夠調節和分泌脂聯素、游離脂肪酸、瘦素、腫瘤壞死因子和各種炎癥因子（CRP、M IP、IL-6等）。這些因子可以通過促血管生成、加重胰島素抵抗以及引起機體長期炎癥狀態等多種方式參與或促進惡性腫瘤的生成和發展。

2.2二者之間可能存在某些生物學聯系如胰島素抵抗和（或）高胰島素血癥、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、高血糖和慢性炎癥等。

2.2.1胰島素抵抗和（或）高胰島素血癥胰島素與腫瘤關系極為密切，根據其對腫瘤的影響方式及相互作用方式，可將腫瘤分為4類，人類腫瘤屬于其中胰島素產生/分泌型或胰島素依賴型[12]。生理狀態下，胰島素與其受體結合后，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路發揮促有絲分裂作用。當存在胰島素抵抗和高胰島素血癥時，MAPK通路信號可能被放大和加強，胰島素促增殖、促有絲分裂作用可演變為病理作用，從而可促進有缺陷的腺體/細胞的異常增殖和突變。

2.2.2胰島素樣生長因子1（IGF-1）作用IGF-1生理作用有：（1）胰島素樣作用：其具有降血糖作用，但效果較胰島素低；（2）促有絲分裂和誘導細胞分化作用：由IGF-1受體或胰島素受體介導，發揮促進細胞增殖和分化的作用。生理狀態下，IGF-1主要通過與胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBP），特別是IGFBP-3結合，結合后調控某些生理機能。當存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，胰島素可通過影響生長激素以及減少IGFBP使游離IGF-1上升，從而增加其與正常細胞及癌細胞結合的機會，促進細胞增殖。同時，IGF-1能刺激脂肪細胞的衍生物—血管內皮生長因子（VEGF）的合成，從而影響內皮細胞的存活和遷移，促進腫瘤細胞的生長[13]。

2.2.3高血糖長期高血糖狀態可致毛細血管基底膜增厚，通透性下降，線粒體上的呼吸酶受損，可致細胞呼吸障礙。發生呼吸障礙的細胞只能通過無氧糖酵解維持代謝和生長，而這種借糖酵解替代呼吸酶系統功能的代償方式卻可使正常細胞轉變為腫瘤細胞[14]。此外，高血糖干擾細胞正常的抗壞血酸代謝、降低免疫系統功能和誘發氧化應激也起某種作用[15]。同時，長期高血糖狀態也可作為營養基，促進腫瘤細胞生長。endprint

2.2.4慢性炎癥糖尿病的代謝控制不良會導致體內的持久促炎反應和氧化應激，特別是細胞線粒體的氧化應激，將損害對DNA高耗能修復過程的功能；而糖尿病的促炎反應可持續數年至數十年，將降低細胞的抗氧化能力，誘導缺陷細胞的突變[16]。

2.3某些降糖藥物可以通過對胰島素水平的調節影響腫瘤的發生，增加內源性胰島素水平的治療（如磺脲類、胰島素類）可能增加患癌癥的風險，而降低胰島素水平改善胰島素抵抗的治療（如二甲雙呱、噻唑烷二酮）則可能減少癌癥的發生。

3祖國醫學對T2DM合并惡性腫瘤的認識

2型糖尿病可歸屬于祖國醫學“消渴”范疇，其病因較復雜，稟賦不足，飲食失節，情志失調，勞欲過度等皆可導致本病的發生；其病位涉及五臟，主要在肺、胃、腎；其病機可歸納為：陰津虧損，燥熱偏盛，且陰虛為本，燥熱為標。而對于惡性腫瘤的論述則散見于“噎膈”、“反胃”、“伏梁”、“臟毒”、“肥氣”、“臌脹”等病癥。雖病因尚未完全明了，但根據起病經過及臨床表現，其發生與外在的六淫侵襲，內在的飲食失宜、情志內傷、瘀血阻滯以及正氣虧損，臟腑失調等有密切關系。其基本病理變化主要是正氣內虛，血瘀、氣滯、痰結、熱毒等相互糾結，日久而成有形之腫塊。

4小結

從中醫學角度闡述上述2種疾病的關系，國內多數學者從“毒邪”入手。毒邪為患，其性暴戾，傷人較甚，頑固而纏綿，且易兼挾為病，這與消渴病勢深重，纏綿難愈，變證復雜等臨床特點相吻合。毒邪致消渴可分為4種：熱毒、瘀毒、痰毒、濕毒。“熱毒”消灼津液；“瘀毒”、“痰毒”阻滯脈絡；“濕毒”困阻脾陽，此四者既能單獨致病，又可互相影響，相兼為患。因此消渴的病理變化與熱、瘀、痰、濕毒密切相關。而對腫瘤的認識，很多醫家亦提出了“癌毒”理論，周仲瑛[17]認為：癌毒是導致癌癥發生發展的關鍵，癌毒既可直接外客，亦可因臟腑機能失調而內生；癌毒阻滯，病變乖戾，誘生痰濁、瘀血、濕濁、熱毒等多種病理因素，并耗氣傷陰。凌昌全[18]從中西醫結合角度出發，認為“癌毒”是“已經形成和不斷新生的癌細胞或以癌細胞為主體形成的積塊”，屬有形之邪，而惡性腫瘤的產生正是由于本身體內之癌毒，加之六淫、七情、勞傷等因素誘發的結果。張青等[19]則認為“癌毒”是痰、濕、瘀與寒邪相合，郁積而化，毒邪內留，正不勝邪，邪盛正虛以成癌癥。

腫瘤之“癌毒”可在消渴之“熱、瘀、痰、濕毒”的基礎上產生[20]，隨之兩者可互相影響。久病消渴之患者，機體功能失調，正氣已傷，臟腑功能衰退；熱、瘀、痰、濕互結，變生癌毒。癌毒內蘊，津液輸布不暢，聚而為痰。癌毒盤踞，阻滯氣機，血行不暢；或癌毒耗傷正氣，氣虛推動無力，血行遲緩停而為瘀。癌毒痰瘀互結，郁而化熱，熱毒內壅阻滯中焦，致脾胃運化失健而濕濁內生。癌毒久滯，不斷掠奪人體氣血津液以自養，以致臟腑失養正氣虧虛。可見久病消渴病易變生癌毒，而癌毒一方面促生新的病理產物而使邪實更重，加重消渴；另一方面使正氣益虛，導致惡性腫瘤迅速生長、擴散。

上述理論從“癌毒”角度立論，闡述久病消渴患者罹患惡性腫瘤之病機及病理變化。但臨床上新發糖尿病患者繼發惡性腫瘤的病例也不乏少數，且此類患者往往以中、青年患者居多，特別是年輕人患2型糖尿病者更甚。筆者認為，除了“癌毒”為患外，“瘀毒”也是極為重要的病理因素之一。年輕患者氣血充沛，正虛不甚。而消渴雖以陰虛為本，燥熱為標，但此類患者或因飲食習慣，如喜食肥甘辛辣香燥之品，或因不良嗜好，如抽煙酗酒，或因案牘勞形，以致燥熱更甚。機體虛熱、實熱皆有，耗津傷液，使血行不暢而血脈瘀滯，漸成有形腫塊而生癌腫。故而筆者以為，對于這類病患除常規治療以外，當重施清熱潤燥，活血化瘀之法，并囑患者改變不良生活習慣，可得到良好的臨床效果。

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