不同第二代抗精神病藥對精神分裂癥骨密度影響的2年隨訪研究

于鳳玲 梁 英 劉紅燕 黃娟娟 黃燕貞

1.北京市海淀區精神衛生防治院，北京 100194；2.北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所 國家衛計委精神衛生學重點實驗室（北京大學），北京 100191

近年來人們越來越關注抗精神病藥治療帶來的的安全性問題。研究表明，長期服用抗精神病藥物可以使精神分裂癥罹患骨質疏松的風險明顯增加，股骨頸骨折風險增加兩倍以上，嚴重威脅患者的健康和生命安全[1-2]。動物實驗和臨床試驗均提示[3-4]，抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥可能與骨質疏松有關。

目前臨床上經常使用的第二代抗精神病藥中，大部分對泌乳素的影響較小，被稱為“泌乳素抑制”藥物，而利培酮或氨璜必利對泌乳素的影響則非常突出，稱為“泌乳素升高”藥物。本研究對長期單一使用“泌乳素抑制藥物”或“泌乳素升高藥物”的精神分裂癥患者進行為期2年的隨訪研究，探索長期使用不同第二代抗精神病藥對骨密度的影響，以期為使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者骨質疏松的干預提供依據，減少骨折的發生率，提高患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2011年12月北京市海淀區精神衛生防治院收治的長期住院的慢性精神分裂癥患者。入組標準：①符合國際精神與行為障礙分類診斷標準（ICD-10）中的精神分裂癥診斷標準[5]；②男性或絕經后女性，絕經期定義為月經連續停閉≥12個月[6]；③病程10年以上；④目前單一使用一種第二代抗精神病藥物治療；⑤隨訪前獲得患者或法定監護人的知情同意。排除標準：①患者正在使用任何可能影響骨密度的藥物，比如甲狀腺素、鋰鹽、抗驚厥劑等；②患有任何可能引起骨密度下降的疾病，如甲亢、庫欣綜合征等；③正在使用可能影響泌乳素的藥物，如甲狀腺素；④患有其他精神或神經系統疾病；⑤進食障礙、酒精濫用或依賴；⑥長期臥床或乘坐輪椅。

本研究共篩查159例受試者，篩選合格入組50例，其中使用利培酮28例，奧氮平12例，喹硫平10例，將使用利培酮患者作為泌乳素升高藥物組，將使用奧氮平和喹硫平的患者作為泌乳素抑制藥物組。兩組在年齡、種族、病程、體重指數、血鈣、抗精神病藥等效氯丙嗪治療當量方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 入選患者一般資料及基線時疾病特征比較

1.2 方法

1.2.1 自制病例調查表 ①一般人口學資料：包括年齡、性別、吸煙飲酒史、身高、體重、飲食習慣、鍛煉等；②疾病相關資料：包括病程、診斷、治療過程、目前用藥清單、血鈣水平、骨密度水平。

1.2.2 骨密度測查 通過SPA-4系列骨礦分析儀，測量右前臂橈骨中下1/3交界處骨密度（bone mineral density，BMD）。測量前執行質量保證測試（QA），重復測量誤差＜1%。掃描圖像以骨面密度1.001 g/cm2為依據，與成人BMD正常值進行匹配，計算T分值。根據根據中國老年學會骨質疏松委員會制訂的診斷標準[7]，以相對于我國常模同一性別的骨密度平均值（T分值）為判斷標準，并以T分值＜-2.5 SD為骨質疏松，-2.5 SD＜T分值＜-1 SD為骨密度下降，-1.0 SD＜T分值＜1.0 SD為骨密度正常。

1.3 統計方法

采用統計軟件SPSS 17.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組骨密度的T分值變化情況

治療1年末，泌乳素升高藥物組和泌乳素抑制藥物組的精神分裂癥患者T分值分別下降（-0.35±0.76）和（0.8±1.27），差異無有統計學意義（P=0.142）。至治療2年末，兩組患者的骨密度T分值進一步分別下降為（-0.95±0.88）和（-0.27±1.47），兩組差異有統計學意義（P=0.048）。 見表 2。

表2 兩組骨密度的T分值變化情況（±s）

表2 兩組骨密度的T分值變化情況（±s）

組別 例數 1年末 2年末泌乳素升高藥物組泌乳素抑制藥物組28 22-0.35±0.76 0.80±1.27-0.95±0.88-0.27±1.47 t值 P值1.49 0.142 2.03 0.048

2.2 兩組骨密度流失情況

治療1年末，泌乳素升高藥物組和泌乳素抑制藥物組的精神分裂癥患者骨密度流失的比例分別為71.4%和54.5%，差異無統計學意義（P=0.217）。至治療2年末，兩組患者骨密度流失的比例分別為85.7%和59.1%，差異有統計學意義（P=0.033）。見表3。

表3 兩組骨密度流失情況[n（%）]

2.3 隨訪期間兩組骨密度下降或骨質疏松的變化

治療2年末，泌乳素升高藥物組的精神分裂癥患者骨密度下降或骨質疏松的比例由基線時的35.7%增加到75.0%，而泌乳素抑制藥物組的患者則有54.5%增加至59.1%。表4。

表4 兩組骨密度下降或骨質疏松的比例[n（%）]

2.4 隨訪期間兩組發生骨折情況

泌乳素升高藥物組的患者在隨訪第1年和第2年各有1例患者發生股骨頸骨折，而泌乳素抑制藥物組患者隨訪期間未發現骨折病例。

3 討論

本研究對長期服用“泌乳素升高藥物”或“泌乳素抑制藥物”的精神分裂癥患者的骨密度情況進行為期2年的隨訪，以觀察長期服用不同抗精神病藥對骨密度影響情況。

本研究顯示，相對于“泌乳素抑制藥物”，長期服用“泌乳素升高藥物”的精神分裂癥患者骨密度流失更快，骨密度下降更嚴重。近年來，我國也有學者開始關注精神分裂癥患者的骨質疏松現象，侯敏等[7]對163例住院精神分裂癥在住院1年時采用DEXA測查了腰椎（L1～L4）骨密度，與90例健康體檢者進行了比較，發現精神分裂癥的腰椎骨密度顯著低于健康對照。之前本研究組的前期研究[8]也證實抗精神病藥引起的高泌乳素血癥與骨密度下降有關。然而，長期服用不同抗精神病藥對骨密度影響研究在國內尚屬首次報道。相關報道國外亦罕有類似報道，僅有一項研究關于抗精神病藥對骨密度影響進行縱向隨訪研究[9]，本研究結果與國外研究一致。

抗精神病藥引起的高泌乳素血癥及其下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用可能是精神分裂癥患者骨密度下降的原因。這種假說在對伴有高泌乳素血癥的泌乳素瘤患者的觀察中已經得到臨床重復驗證。骨密度下降發生在泌乳素升高并停經的女性中，而在泌乳素升高并且月經正常的女性中并未發生[10-12]。另外一些研究發現，高泌乳素血癥并且停經的女性中，骨密度下降與雌激素水平相關，而與泌乳素水平無關，并且與停經時間相關[13]。綜上，高泌乳素血癥與骨質疏松的關聯很可能是由于泌乳素持續升高所繼發的雌激素水平下降所導致的。另外，高泌乳素血癥也可能通過其他機制來降低骨密度，包括雄激素水平的改變[10-12]，以及泌乳素對成骨細胞的直接抑制作用[14]。在動物實驗中，目前也已經證實抗精神病藥物引起的持續高泌乳素血癥及其下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用會造成骨密度下降[3]。

由于精神分裂癥患者本身的陰性癥狀和社會功能下降，患者更容易出現缺少體力活動、日光照射減少、營養缺乏致鈣攝入不足以及維生素D缺乏等[15-16]。另外，精神分裂癥患者合并煙草和酒精濫用的高發生率也會增加發生骨質疏松的風險[17]。所以，這部分人群的骨質疏松情況值得高度關注。在這種情況下，使用抗精神病藥物對骨密度的影響尤為值得關注。本研究結果證實，長期服用引起高泌乳素血癥的抗精神病藥物，會造成骨密度流失更加嚴重，骨質疏松發生率更高，骨折的風險顯著增加。

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