咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床研究

張建磊　王朝輝　李郭飛　常娜　劉大建　賀維亞

【摘要】 目的：探討咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床效果。方法：選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者52例，隨機分為對照組和咪達(dá)唑林組，給予常規(guī)治療的同時，咪達(dá)唑侖組給予咪達(dá)唑侖，對照組采用地西泮控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。結(jié)果：咪達(dá)唑侖組的總有效率為92.3%，對照組的總有效率為80.7%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。咪達(dá)唑侖組癲癇狀態(tài)控制時間（36.5±4.73）min，對照組的癲癇狀態(tài)控制時間（47.9±5.8）min，兩組的癲癇控制時間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。咪達(dá)唑侖組合并1例肺部感染，1例低血壓，對照組出現(xiàn)2例肺部感染，1例低血壓，經(jīng)過對癥處理后均緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：咪達(dá)唑侖用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)起效快、療效好、安全。

【關(guān)鍵詞】 咪達(dá)唑侖； 癲癇持續(xù)狀態(tài)； 驚厥

癲癇持續(xù)狀態(tài)（Status Epilepticus，SE）或稱癲癇狀態(tài)，傳統(tǒng)定義是指一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上不自動緩解，或者兩次發(fā)作間隙期意識尚未完全恢復(fù)而又再發(fā)，目前觀點認(rèn)為如果出現(xiàn)全面強直陣攣發(fā)作持續(xù)5 min以上就該考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷，須緊急處理。報道顯示癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率為18.1/10萬～41.0/10萬[1]，是神經(jīng)內(nèi)科常見急危重癥。癲癇持續(xù)狀態(tài)若不及時控制，會因高熱、循環(huán)衰竭、電解質(zhì)紊亂或神經(jīng)元興奮毒性等造成不可逆的腦損傷、危及生命，及時終止癲癇持續(xù)狀態(tài)是治療的關(guān)鍵。癲癇持續(xù)狀態(tài)的常見原因有不恰當(dāng)?shù)耐Ｓ每拱d癇藥、急性腦病、腦卒中、腦炎、外傷、腫瘤和藥物中毒引起，個別患者原因不明[2-3]。治療癲癇狀態(tài)的傳統(tǒng)藥物有地西泮、苯巴比妥以及丙戊酸鈉、丙泊酚等，這些傳統(tǒng)藥物存在療效不理想或者副作用較大等問題[4-5]。因此臨床亟需更為安全、有效的治療方法，本研究擬觀察咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者52例，男28例，女24例，年齡16～56歲，平均（38.1±10.2）歲。發(fā)作時患者出現(xiàn)昏迷、呼吸節(jié)律不規(guī)則、心律失常、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、腦組織水腫甚至呼吸、循環(huán)衰竭等危重情況。52例患者中包括顱腦外傷13例，急性病毒性腦炎12例，急性細(xì)菌性腦膜炎4例，顱內(nèi)出血11例，腦梗死10例，不明原因2例。用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為咪達(dá)唑侖組26例和對照組26例。

1.2 治療方法 52例患者入院后均給予常規(guī)氧氣吸入、降顱壓、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂及酸堿失衡等治療，積極治療原發(fā)病。密切監(jiān)測患者的意識、瞳孔、心率、血壓、氧飽和度等指標(biāo)。咪達(dá)唑侖組入院后立即建立專用靜脈通道，首次給予咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg靜脈注射，后給以0.1 mg/（kg·h）靜脈滴注維持。如癲癇再度發(fā)作給予0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖，維持量加至0.15 mg/（kg·h）靜脈滴注至癲癇控制，持續(xù)24 h無癲癇發(fā)作，逐漸減量至停藥。對照組：入院后給予常規(guī)治療、對因治療、嚴(yán)密監(jiān)護(hù)生命體征同咪達(dá)唑侖組，建立地西泮專用靜脈通道，首次劑量10 mg，緩慢靜脈注射，以1.5 μg/（kg·min）靜脈滴注維持，最大劑量不超過3 μg/（kg·min）。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 用治療1 h后癲癇發(fā)作的次數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。控制：發(fā)作停止，且48 h無發(fā)作；顯效：發(fā)作頻率減少≥75%；有效：發(fā)作頻率≥50%；無效：發(fā)作頻率減少<50%。總有效=控制+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，以（x±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料采用 字2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 咪達(dá)唑侖組控制15例，顯效6例，有效3例，無效2例，總有效率為92.3%；對照組總有效率為80.7%，兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較

組別 控制（例） 顯效（例） 有效（例） 無效（例） 總有效率（%）

咪達(dá)唑侖組（n=26） 15 6 3 2 92.3*

對照組（n=26） 13 5 3 5 80.7

*與對照組相比，P<0.05

2.2 兩組癲癇持續(xù)狀態(tài)控制時間比較 咪達(dá)唑侖組的癲癇狀態(tài)控制時間為（36.5±4.73）min，對照組癲癇狀態(tài)控制時間為（47.9±5.8）min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，咪達(dá)唑侖組出現(xiàn)1例肺部感染，1例低血壓，對照組出現(xiàn)2例肺部感染，1例低血壓，經(jīng)對癥處理后均獲緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

咪達(dá)唑侖（midazolam）是1，2-環(huán)狀結(jié)構(gòu)的1，4-苯二氮卓類化合物，新型苯二氮卓類藥，通過促進(jìn)γ-氨基丁酸（GABA）與A型GABA受體結(jié)合，激活神經(jīng)元細(xì)胞膜的化學(xué)門控氯離子通道，使氯離子內(nèi)流增加，產(chǎn)生抑制性突觸后電位（IPSP），發(fā)揮對神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用[6-7]。具有抗焦慮、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜、催眠等藥理作用。開始的時候咪達(dá)唑侖是作為麻醉劑得到廣泛臨床應(yīng)用的，研究人員在動物實驗中發(fā)現(xiàn)了該藥的抗驚厥作用，以后相繼有應(yīng)用于人類癲癇病例的報道，這些研究結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用（包括靜脈點滴、靜脈推注）咪達(dá)唑侖能有效終止人類的驚厥發(fā)作，亦能有效治療癲癇持續(xù)狀態(tài)[8]。本項研究顯示，咪達(dá)唑侖適用于各種病因（包括腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷等）引起的癲癇持續(xù)狀態(tài)，總有效率高達(dá)92.3%，這個研究結(jié)果與之前的文獻(xiàn)[9]報道一致。咪達(dá)唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的苯唑環(huán)在pH值為酸性時打開而使藥物能溶于水 [10]，在生理pH值條件下，環(huán)狀結(jié)構(gòu)關(guān)閉而變?yōu)橹苄裕@個優(yōu)勢令藥物能夠迅速通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。在本項研究中，咪達(dá)唑侖的癲癇持續(xù)狀態(tài)控制時間為（36.5±4.73）min，明顯短于地西泮的控制時間（47.9±5.8）min。并且由于以下原因：（1）咪達(dá)唑侖與中樞神經(jīng)系統(tǒng)苯二氮卓受體親和力高，其結(jié)合力是地西泮的3倍，其效價是地西泮的2～3倍[11]；（2）咪達(dá)唑侖可以更快速地到達(dá)終止驚厥有關(guān)的受體部位[12]，當(dāng)頑固性驚厥不能被地西泮、丙戊酸鈉、苯巴比妥等傳統(tǒng)抗癲癇藥終止時，咪達(dá)唑侖仍然有效。咪達(dá)唑侖另外一個突出優(yōu)點是可以多途徑給藥，它的水溶性特性決定了通過肌肉注射及口鼻黏膜給藥也是同樣有效的，在靜脈通道尚未建立的時候，可以肌肉注射或通過口鼻黏膜給藥。這一特性在醫(yī)院以外的環(huán)境中處理突發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者時，顯得尤為重要，這也使得咪達(dá)唑侖凸顯出作為急診用藥的優(yōu)勢和潛力。藥物安全性方面，咪達(dá)唑侖對循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的抑制作用較弱，用量在1～8 μg/（kg·min）范圍內(nèi)安全可靠，劑量超過8 μg/（kg·min）可出現(xiàn)輕微的呼吸、循環(huán)抑制作用，通常不需要氣管插管和機械通氣，將藥物減量后可很快恢復(fù)[13]。咪達(dá)唑侖的半衰期只有1～2 h，一般2 min起效，能與葡萄糖和鹽水混合，有報道最長靜脈點滴12 d后，無明顯蓄積性[14]，其代謝產(chǎn)物仍有抗驚厥活性[15]。少數(shù)患者停藥后出現(xiàn)反跳，故停藥宜慢。endprint

綜上所述，咪達(dá)唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] 王學(xué)峰，肖波，萬紅斌.難治性癲癇[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002：45.

[2] 陳春富，郎森陽，賈海燕，等.癲癇持續(xù)狀態(tài)患者發(fā)生多器官功能障礙的危險因素分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2006，27（7）：618-622.

[3] 陳建明.36例腦卒中繼發(fā)癲癇的臨床診治療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：104-105.

[4] Kellinghaus C， Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital[J]. Epilepsy & Behavior， 2012， 23（3）：235.

[5] Wilkes R， Tasker R C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children： systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies[J]. Pediatr Crit Care Med， 2014，3（12）：48-50.

[6] Mpimbaza A I， Ndeezi G， Staedke S，et al，Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children： a randomized clinical trial [J] . Pediatrics，2008，121（1）：e58-64.

[7] 李遠(yuǎn)芬.62例小兒高熱驚厥急救及護(hù)理體會[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（6）：90-91.

[8] Mayer S A，Claassen J，Lokin J，et al.Refractory status epilepticus：frenquency，risk factors，and impact on outcome[J].Arch Neurol，2002，59（2）：205-210.

[9]汪昕，彭偉鋒.癲癇持續(xù)狀態(tài)的處理及新進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2006，15（4）：234.

[10] Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy[J]. Expert Rev Neurother，2014 ，14（7）：735-740.

[11] Pacifici G M. Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children： effect of disease-a review[J]. Int J Pediatr，2014 ，18（24）：780-785.

[12] Nakken K O， Lossius M I. Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus [J] .Acta Neurol Scand，2011 ，124（2）：99-103.

[13] Ghane M R， Javadzadeh H R， Mahmoudi S， et al. Intramuscular compared to intravenous midazolam for paediatric sedation： A study on cardiopulmonary safety and effectiveness[J]. Afr J Paediatr Surg，2014，11（3）：219-224.

[14] Sadegh A B.Comparison of intranasal administration of xylazine， diazepam， and midazolam in budgerigars （Melopsittacus undulatus）： clinical evaluation [J] .J Zoo Wildl Med，2013 ，44（2）：241-244.

[15] Masters J C， Harano D M， Greenberg H E， et al. Limited sampling strategy of partial area-under-the-concentration-time-curves to estimate midazolam systemic clearance for cytochrome P450 3A phenotyping[J]. Ther Drug Monit，2014 ， 21（43）：619-624.

（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）endprint

綜上所述，咪達(dá)唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] 王學(xué)峰，肖波，萬紅斌.難治性癲癇[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002：45.

[2] 陳春富，郎森陽，賈海燕，等.癲癇持續(xù)狀態(tài)患者發(fā)生多器官功能障礙的危險因素分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2006，27（7）：618-622.

[3] 陳建明.36例腦卒中繼發(fā)癲癇的臨床診治療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：104-105.

[4] Kellinghaus C， Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital[J]. Epilepsy & Behavior， 2012， 23（3）：235.

[5] Wilkes R， Tasker R C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children： systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies[J]. Pediatr Crit Care Med， 2014，3（12）：48-50.

[6] Mpimbaza A I， Ndeezi G， Staedke S，et al，Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children： a randomized clinical trial [J] . Pediatrics，2008，121（1）：e58-64.

[7] 李遠(yuǎn)芬.62例小兒高熱驚厥急救及護(hù)理體會[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（6）：90-91.

[8] Mayer S A，Claassen J，Lokin J，et al.Refractory status epilepticus：frenquency，risk factors，and impact on outcome[J].Arch Neurol，2002，59（2）：205-210.

[9]汪昕，彭偉鋒.癲癇持續(xù)狀態(tài)的處理及新進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2006，15（4）：234.

[10] Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy[J]. Expert Rev Neurother，2014 ，14（7）：735-740.

[11] Pacifici G M. Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children： effect of disease-a review[J]. Int J Pediatr，2014 ，18（24）：780-785.

[12] Nakken K O， Lossius M I. Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus [J] .Acta Neurol Scand，2011 ，124（2）：99-103.

[13] Ghane M R， Javadzadeh H R， Mahmoudi S， et al. Intramuscular compared to intravenous midazolam for paediatric sedation： A study on cardiopulmonary safety and effectiveness[J]. Afr J Paediatr Surg，2014，11（3）：219-224.

[14] Sadegh A B.Comparison of intranasal administration of xylazine， diazepam， and midazolam in budgerigars （Melopsittacus undulatus）： clinical evaluation [J] .J Zoo Wildl Med，2013 ，44（2）：241-244.

[15] Masters J C， Harano D M， Greenberg H E， et al. Limited sampling strategy of partial area-under-the-concentration-time-curves to estimate midazolam systemic clearance for cytochrome P450 3A phenotyping[J]. Ther Drug Monit，2014 ， 21（43）：619-624.

（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）endprint

綜上所述，咪達(dá)唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] 王學(xué)峰，肖波，萬紅斌.難治性癲癇[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002：45.

[2] 陳春富，郎森陽，賈海燕，等.癲癇持續(xù)狀態(tài)患者發(fā)生多器官功能障礙的危險因素分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2006，27（7）：618-622.

[3] 陳建明.36例腦卒中繼發(fā)癲癇的臨床診治療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：104-105.

[4] Kellinghaus C， Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital[J]. Epilepsy & Behavior， 2012， 23（3）：235.

[5] Wilkes R， Tasker R C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children： systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies[J]. Pediatr Crit Care Med， 2014，3（12）：48-50.

[6] Mpimbaza A I， Ndeezi G， Staedke S，et al，Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children： a randomized clinical trial [J] . Pediatrics，2008，121（1）：e58-64.

[7] 李遠(yuǎn)芬.62例小兒高熱驚厥急救及護(hù)理體會[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（6）：90-91.

[8] Mayer S A，Claassen J，Lokin J，et al.Refractory status epilepticus：frenquency，risk factors，and impact on outcome[J].Arch Neurol，2002，59（2）：205-210.

[9]汪昕，彭偉鋒.癲癇持續(xù)狀態(tài)的處理及新進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2006，15（4）：234.

[10] Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy[J]. Expert Rev Neurother，2014 ，14（7）：735-740.

[11] Pacifici G M. Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children： effect of disease-a review[J]. Int J Pediatr，2014 ，18（24）：780-785.

[12] Nakken K O， Lossius M I. Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus [J] .Acta Neurol Scand，2011 ，124（2）：99-103.

[13] Ghane M R， Javadzadeh H R， Mahmoudi S， et al. Intramuscular compared to intravenous midazolam for paediatric sedation： A study on cardiopulmonary safety and effectiveness[J]. Afr J Paediatr Surg，2014，11（3）：219-224.

[14] Sadegh A B.Comparison of intranasal administration of xylazine， diazepam， and midazolam in budgerigars （Melopsittacus undulatus）： clinical evaluation [J] .J Zoo Wildl Med，2013 ，44（2）：241-244.

[15] Masters J C， Harano D M， Greenberg H E， et al. Limited sampling strategy of partial area-under-the-concentration-time-curves to estimate midazolam systemic clearance for cytochrome P450 3A phenotyping[J]. Ther Drug Monit，2014 ， 21（43）：619-624.

（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）endprint