帕瑞昔布鈉超前鎮痛對乳腺癌根治術患者外周血輔助性T細胞分化的影響

姚楊城 張潔 陳景明 王詩慶

(福建醫科大學附屬寧德市醫院麻醉科，福建寧德 352100)

圍手術期創傷、疼痛等刺激以及阿片類藥物的應用均會降低機體的免疫功能，而有效的術后鎮痛以及減少阿片類藥物的應用均可改善患者的免疫功能。帕瑞昔布鈉是新型的可靜脈注射的環氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑，目前臨床上以它來代替阿片類藥物用于超前鎮痛。已有研究［1］證實，帕瑞昔布鈉超前鎮痛可改善腫瘤切除術后患者外周血T淋巴細胞亞群的比值。本研究通過觀察帕瑞昔布鈉超前鎮痛對乳腺癌根治術患者外周血輔助性T細胞(T helper cells，Th)分化的影響，以探討帕瑞昔布鈉超前鎮痛對乳腺癌根治術患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—12月在我院全麻下行乳腺癌根治術的50例患者，均為女性，年齡35～65歲，平均年齡(53±16)歲。入選標準:乳腺癌分期Ⅱ～Ⅲ期，美國麻醉師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ ～ Ⅱ級，肝腎功能正常，無阿片類藥物及甾體類激素服用史，未應用免疫抑制劑，圍手術期未輸血。排除術前行放療或化療的患者，排除患有自身免疫性疾病、內分泌或代謝性疾病患者。將50例患者隨機分為帕瑞昔布鈉組(P組)和對照組(C組)，每組25例。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉與鎮痛方法 P組于術前1 h靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg(用0.9%氯化鈉液稀釋至5 mL，下同)，術后距首次給藥12 h時再次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg。C組在相同的時間點注入等劑量的0.9%氯化鈉液。

所有患者的麻醉誘導均采用靜脈注射咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼 4 μg/kg，靶控輸注丙泊酚 3 μg/mL(血漿濃度)、羅庫溴銨1 mg/kg;氣管插管后行機械通氣，調整呼吸機參數，潮氣量7～10 mL/kg、頻率10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg。手術開始前再次靜脈注射芬太尼2 μg/kg，麻醉維持采用丙泊酚持續靜脈注射(維持血漿濃度為3 μg/mL)，必要時吸入七氟醚，使動脈血壓波動維持在基礎值上下20%內，間斷靜脈注射維庫溴銨維持肌肉松弛。2組患者術畢均行自控靜脈鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)。鎮痛藥物為芬太尼1 mg、昂丹司瓊8 mg，用0.9%氯化鈉液稀釋至100 mL，負荷劑量2 mL，背景輸注2 mL/h，單次給藥劑量為2 mL/次，鎖定時間15 min，術后48 h停用鎮痛泵。

1.3 觀察指標及檢測方法 記錄患者術后2 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)和 48 h(T4)4 個時間點的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、舒適度評分(Bruggemann comfort scale，BCS)和 T2、T3 時間點的芬太尼用量。分別于T0(麻醉前)、T1、T2、T3和T4時間點抽取外周血3 mL，入肝素抗凝試管，通過流式細胞檢測技術(FACSVantage SE流式細胞檢測儀，美國BD公司)，采用四色熒光抗體標記法進行 Th細胞內細胞因子的檢測，用 CD3+CD8－IFN-γ+標識 Th1 細胞，用 CD3+CD8－IL-4+標識Th2細胞，計算Th1%、Th2%;并通過計算 IFN-γ+/IL-4+值得出Thl/Th2值。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.1軟件進行統計學分析，計量資料以表示，組內比較采用重復測量數據的方差分析，組間比較采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者的一般資料比較 2組患者年齡、體質量指數、ASA分級、手術時間、腫瘤分期等差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 2組患者VAS、BCS評分比較 2組患者各時間點VAS、BCS評分組內比較差異均無統計學意義(P ＞0.05);P組T2、T3、T4時間點VAS評分明顯低于C 組(P ＜0.05)，P組T1、T2、T3時間點BCS評分明顯高于C組(P＜0.05)，P組 T2、T3時間點芬太尼量明顯少于C組(P＜0.05)。見表2。

表1 2組患者的一般資料比較()

表1 2組患者的一般資料比較()

表2 2組患者術后VAS、BCS評分及芬太尼用量比較()

表2 2組患者術后VAS、BCS評分及芬太尼用量比較()

注:與 C 組比較，1)P ＜0.05

2.3 2組患者的Th1/Th2比較 與T0比較，P組和C組T1、T2、T3和T4時的Th1%均下降(P＜0.05);P組 T3時間點 Th2%增加(P＜0.05)，C組T2、T3時間點 Th2%增加(P＜0.05);P組和 C組T2、T3、T4時間點 Th1/Th2均明顯下降(P ＜0.05)。P組T1、T2、T3時間點 Th1%均高于 C組(P＜0.05)，T2、T3時間點 Th2%均低于 C 組(P ＜0.05)，T2、T3、T4時間點Th1/Th2均高于 C 組(P ＜0.05)。見表3。

表3 2組患者的Thl/Th2比較()

表3 2組患者的Thl/Th2比較()

注:與 T0 比較，1)P ＜0.05;與 C 組比較，2)P ＜0.05

3 討 論

帕瑞昔布鈉是一種非甾體類抗炎藥，是高選擇性COX-2抑制劑的前體，靜脈注射后迅速轉化成具有強效鎮痛作用的伐地昔布，其較傳統非甾體類抗炎藥對胃腸道的損害較小，對血小板影響輕微，不影響出血時間［2］。非甾體類抗炎藥通過抑制COX的活性，阻斷花生四烯酸向前列腺素、前列環素和血栓素A2的轉化，從而發揮抗炎、解熱和鎮痛作用［3］。本研究中，P組患者術后VAS和BCS評分明顯優于C組，術后芬太尼用量也明顯少于C組，這與之前的研究［4-5］結果相一致，說明將帕瑞昔布鈉用于超前鎮痛并結合阿片類藥物行PCIA是一種有效、可行的術后鎮痛方法。

本研究以行乳腺癌根治術的患者為研究對象，是因為乳腺癌手術切口大、范圍廣，患者術后疼痛劇烈、應激反應大，可導致機體發生明顯的內分泌和免疫功能改變，從而有利于本研究。

機體抗腫瘤免疫效應中細胞免疫起著重要作用。除T淋巴細胞亞群CD4+和CD8+細胞外，Th的功能分化也是免疫調節中的重要環節。根據自身分泌的細胞因子，Th可進一步分為 Th1和 Th2。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，可介導細胞免疫及遲發型超敏反應，為機體抗腫瘤免疫的主要機制。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等細胞因子，主要介導體液免疫。正常生理情況下，Th1、Th2處于平衡狀態，一旦平衡被打亂，可造成免疫抑制甚至導致腫瘤的發生與發展。發生腫瘤或病毒感染時，Th1活躍，則機體處于抵抗狀態，反之則為易感狀態。本研究中，與T0比較，2組的Th1/Th2值在術后不同時間點均降低，說明手術和麻醉導致Th1/Th2平衡向Th2型反應偏移，提示術后體液免疫增強、細胞免疫受到抑制。但P組T2、T3、T4時間點Th1/Th2高于C組;這表明與單純芬太尼PCIA相比，帕瑞昔布鈉復合芬太尼PCIA抑制了Th1/Th2平衡向Th2型偏移，更好地保持了乳腺癌根治術患者外周血Th1/Th2值的平衡，有利于保護機體細胞免疫功能。其機制可能是:一方面全麻前應用帕瑞昔布鈉可有效減少阿片類鎮痛藥芬太尼的用量。有研究［6］表明，嗎啡可促進Th0細胞向Th2細胞分化，其作用是通過μ受體介導的，而芬太尼對μ受體同樣具有高度選擇性;另一方面，超前鎮痛阻斷傷害性感受的沖動傳入，提高了傷害感受的閾值，阻滯了傷害性受體的激活，抑制應激反應和與損傷有關的細胞因子的釋放及其伴隨的神經內分泌的改變，減少體內糖皮質激素、兒茶酚胺及IL-6等免疫介質的濃度。研究［7］證實，糖皮質激素、兒茶酚胺等應激反應激素和IL-6等能直接或間接作用于Th1細胞，抑制IFN-γ的分泌，使Th1/Th2平衡向Th2偏移。

綜上所述，帕瑞昔布鈉超前鎮痛輔以芬太尼術后PCIA能夠減輕乳腺癌根治術患者外周血Th1/Th2平衡向Th2型偏移，從而參與保護機體的細胞免疫功能。

［1］黃禮兵，徐鋼，楊光，等.帕瑞昔布鈉超前鎮痛對腫瘤術后淋巴細胞亞群的影響［J］.實用藥物與臨床，2012，15(2):73-74.

［2］Colanardi MC，Nettis E，Traetta P，et al.Parecoxib as an alternative in COX-2 hypersensitivity［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2008，21(1):233-235.

［3］張煒煜，朱興族.環加氧酶及其藥理學研究進展［J］.生命科學，2005，17(3):231-235.

［4］司建洛，蘇躍，宋紹團.術前靜脈注射帕瑞昔布鈉對胸外科手術病人術后鎮痛效果的影響［J］.中華麻醉學雜志，2010，30(12):1440-1442.

［5］吳新民，岳云，張利萍，等.術后鎮痛中帕瑞昔布鈉對嗎啡用量的節儉作用和安全性-前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究［J］.中華麻醉學雜志，2007，23(1):7-10.

［6］Roy S，Wang J，Gupta S，et al.Chronic morphine treatment diferentiates T helper cells to Th2 effector cells by modulating transcription factors GATA 3 and T-bet［J］.J Neuroimmunol，2004，147(1-2):78-81.

［7］Pinto RA，Arredondo SM，Bono MR，et al.T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol［J］.Pediatrics，2006，117(5):e878-e886.