丙戊酸鈉聯合癲癇平序貫治療癲癇的臨床觀察

李作吉等

[摘要] 目的 觀察丙戊酸鈉聯合癲癇平序貫治療癲癇的臨床療效，探討其有效性及安全性，以期更有效地控制癲癇發作。 方法 76例癲癇患者隨機分為治療組和對照組，治療組在常規治療基礎上聯合癲癇平的劑量調整，對照組為丙戊酸鈉常規療法。觀測兩組患者臨床療效、不良反應、治療時間與發作頻率的相互關系。 結果 治療組（40例）有效控制發作，較對照組（36例）臨床療效顯著提高，不良反應發生率降低；兩組治療后癲癇發作嚴重程度積分值比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 在抗癲癇治療過程中，丙戊酸鈉聯合癲癇平序貫療法，中西藥作用機制協同、時間互補、效應增強，療效優于單用丙戊酸鈉。

[關鍵詞] 癲癇；丙戊酸鈉；癲癇平； 序貫療法； 療效觀察

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）16-58-03

Clinical observation of sequential therapy of valproate combined with Dianxianping tablet in treating epilepsy

LI Zuoji1，2 WANG Chunbo1 SUI Zhongguo1 XU Wen1 SUN Guizhen2 SU Zhenyu3

1.Qingdao University Medical College， Qingdao 266021， China； 2.The People's Hospital of Gaomi， Gaomi 261500， China； 3.Gaomi City Mental Health Center， Gaomi 261500， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sequential therapy of valproate combined with Dianxianping tablet in treating epilepsy for more effective to control epilepsy. Methods 76 patients with epilepsy were randomly divided into treatment group（40 cases） and control group （36 cases）. The treatment group was given the treatment of sequential therapy of valproate combined with Dianxianping tablet，and the patients of control group were given the treatment of valproate. Clinical curative effect， adverse reactions， treatment time and seizure frequency relationships of two groups were observed. Results The treatment group could effectively control the seizures. The clinical efficacy of treatment group was better than that of control group， and the adverse reaction of the observation group was lower than that in the control group. After treatment， the difference of two groups seizure severity score was statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the treatment of epilepsy， valproate combined with Dianxianping tablet can make synergistic effect of traditional Chinese medicine and Western medicine， complementary time， and enhancement effect. Its curative effect is better than single valproate.

[Key words] Epilepsy； Valproate； Dianxianping tablet； Sequential therapy； Effective observation

癲癇是由不同病因引起的，臨床表現為短暫性中樞神經系統功能失常的腦部疾病，因大腦神經元異常放電所致，具有發病突然、病情反復、慢性遷延的特點。頻繁發作的持續狀態可引起或加重驚厥性腦損傷，嚴重影響患者身心健康。據統計我國癲癇發病率2.5‰～4.8‰[1]。患者多居家應用藥物預防和減少癲癇發作直到最終治愈。但因抗癲癇藥物（anti epileptic drugs，AED）治療的長期性和AED的較多不良反應，在基層醫院缺乏血藥濃度監測的條件，我們在藥物和療法的選擇上做了一些有益的探索，對76例癲癇患者應用丙戊酸鈉聯合癲癇平序貫治療癲癇，取得滿意的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例為2005年10月～2013年10月間，來我院門診、住院治療的76例癲癇患者，隨機分為治療組40例和對照組36例，年齡17～58歲，平均（35.1±6.5）歲；發作頻率為2～6次/月；兩組患者在性別、年齡、病程、合并疾病、肝腎功能等方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 診斷標準

參照2001年國際抗癲癇聯盟（ILAE）推薦的癲癇發作的分類方案[2]。根據臨床癥狀并監測腦電圖顯示發作源于腦部兩側，具有癲癇的發作性、重復性、短暫性、刻板性為共同特征的全身性發作；并偶有持續狀態發生；過去3個月內，平均每月發作≥2次；有完整門診或住院病歷記錄。

1.3 排除標準[3]

有肝病或明顯肝功能損害者；有藥源性黃疸個人史或家族史者；有血液病、腎功能損害、器質性腦病者；有進行性神經系統疾病或精神障礙者；服用抗癲癇藥可誘發或加重的患者；對丙戊酸鈉過敏者；卟啉癥患者；治療依從性差者。

1.4 方法

對照組采用丙戊酸鈉（山東仁和堂藥業有限公司，H20043182）小劑量遞加法，開始時按0.2g，bid，一周后遞增，至能控制發作為止。每日最大量為按體重不超過30mg/kg、或每日1.8～2.4g，分次服用，以減少胃腸刺激。至劑量達到控制用量，用藥時間1年以上，觀察臨床療效；治療組在常規治療基礎上加服癲癇平片（四川諾迪康威光制藥有限公司，Z20025073）6粒/次2次/d，并隨丙戊酸鈉劑量增減進行劑量調整。臨床觀察獲可靠療效并維持2年以上，待療效穩定后以遞減法小劑量遞減丙戊酸鈉，同時調整癲癇平劑量（口服，7粒/次，2次/d），以緩沖因丙戊酸鈉劑量減小引起療效波動。兩藥聯合以小劑量遞減維持臨床2年不發作直到停用，癲癇平則繼續服用2年，防止復發，以期根治[4]。

1.5 觀察指標

兩組入組前3個月內的平均發作頻率作為本研究的基線，治療后分別于第1、3、6個月和第1、2、3年檢查患者血尿常規及肝腎功指標。同時將發作類型、時間、次數、程度以及治療后的療效、不良反應等情況完整記錄。

觀察兩組用藥時間、臨床療效、發作嚴重程度、不良反應。評定患者軀體綜合指標不良反應發生率與，并對治療組藥物遠期療效和長期用藥毒副反應進行定期隨訪。

1.6 療效判斷標準

觀察指標療效評定標準參照全國試行草案分[5]判定其療效程度。（1）顯效：發作頻率減少>75%；（2）有效：發作頻率減少50%～75%；（3）改善：發作頻率減少25%～50%；（4）無效：發作頻率減少25%以下；或發作頻率增加。

1.7 統計學處理

3 討論

癲癇是由腦神經細胞異常放電引起的突然性、反復性和短暫性的腦功能失調，可表現為運動、感覺、意識、精神等多方面的功能障礙[6]，嚴重影響患者的心理和生活質量[7]。近年來，國內外學者越來越重視癲癇患者生活質量的提高，抗癲癇治療的目標為完全控制驚厥，無或僅有輕微不良反應，能維持正常生活。目前，藥物治療仍是控制癲癇發作最常用、最重要的治療手段，AED的合理、規范、適時使用，仍有不少問題值得關注[6]。

丙戊酸鈉[8-10]是抗癲癇作用強、毒性低、見效快的一線抗癲癇藥，應用廣泛且療效確切[11-12]，得到醫患雙方的認可。但因其療效和體內過程存在個體差異、給藥劑量與血藥濃度的相關性不穩定，治療終點難以確定，常會影響臨床治療[13]。癲癇平片是以石菖蒲、僵蠶、全蝎、蜈蚣、柴胡、白芍、生石膏、磁石（煅）、硼砂、牡蠣（煅）、豬牙皂為主要有效成分制成的中藥制劑，具有豁痰開竅，平肝清熱，熄風定癇的功效，與常用AED聯合使用無交叉耐藥現象；癲癇平片從修復變異星型膠質細胞入手，調節腦部細胞體液免疫，有效平衡癇灶區細胞膜電位，根本上消除神經元異常放電現象。

我們在臨床工作中發現，丙戊酸鈉抗癲癇作用強、以控制癥狀為主，易出現不良反應，重者出現昏睡、頭痛、木僵、消化道癥狀、急性肝壞死等，導致患者依從性低；癲癇平則緩效、作用時間長、毒性和不良反應較少，但效力弱，依從性好。將兩者優缺點互補，標本兼治，可產生協同增效作用，有效控制癲癇發作，減緩西藥不良反應[14]，其中組方中柴胡等中藥成分有抗肝損傷作用。

特別針對生活在農村地區的患者，缺失服藥后的血藥濃度監測，往往因個體差異導致血藥濃度過低治療無效或過高產生毒性反應。我們探索應用丙戊酸鈉聯合中成藥癲癇平中西藥互補治療癲癇，現療效明顯優于單用丙戊酸鈉，同時減輕西藥對機體機能損害，減少不良反應，對癲癇治療有積極的臨床意義。

[參考文獻]

[1] 楊玉峰，夏連保.癜癇證治[M].太原：山西科技出版社，2008：11-12.

[2] 郭寧，葉春林，畢春輝.2001年國際抗癲癇聯盟關于癲癇分類建議的臨床應用討論[J].武警后勤學院學報（醫學版），2013，22（10）：893-895.

[3] 張翠欣，梁麗革，田海靜.丙戊酸鈉的合理使用[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（11）：97-98.

[4] 尤鵬飛.中西醫結合治療外傷性癲癇51例[J].光明中醫，2011，26（1）：132-133.

[5] 瞿治平.癲癇發作分類及藥物臨床療效評定的建議（草案）[J].中華神經精神科雜志，1980；10（4）：248.

[6] Kwan P. Early identification of refractory epilepsy[J].New Engl J Med，2000，342（5）：314-315.

[7] 劉鵬.奧卡西平治療外傷性癲癇的療效觀察[J].中國實用醫藥，2009，4（16）：167-168.

[8] 楊建明.丙戊酸鈉治療癲癇持續狀態的療效及安全性[J].西南國防醫藥，2009，19（8）：782-783.

[9] 陳秋文.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療兒童難治性癲癇臨床觀察[J].中山大學學報（醫學科學版），2009，30（4s）：113-115.

[10] 梁志安，張煜華.托吡酯聯合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床療效觀察[J].新醫學，2012，43（2）：82-84.

[11] 康慧聰，胡琦，劉曉艷.丙戊酸聯合拉莫三嗪治療各型癲癇的療效及安全性研究[J].中華醫學雜志，2012，92（17）：1174-1178.

[12] 鄧鈺蕾，陳生弟.癲癇藥物治療的新進展.世界臨床藥物[J].2005，26（3）：147-151.

[13] 國家基本藥物臨床應用指南編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南[M].2009版.北京：人民衛生出版社，2010：222-234.

[14] 木崇仙.中西藥治療癲癇研究進展.醫學綜述[J]，2009，15（11）：1721-1725.

（收稿日期：2014-05-24）endprint

1.2 診斷標準

參照2001年國際抗癲癇聯盟（ILAE）推薦的癲癇發作的分類方案[2]。根據臨床癥狀并監測腦電圖顯示發作源于腦部兩側，具有癲癇的發作性、重復性、短暫性、刻板性為共同特征的全身性發作；并偶有持續狀態發生；過去3個月內，平均每月發作≥2次；有完整門診或住院病歷記錄。

1.3 排除標準[3]

有肝病或明顯肝功能損害者；有藥源性黃疸個人史或家族史者；有血液病、腎功能損害、器質性腦病者；有進行性神經系統疾病或精神障礙者；服用抗癲癇藥可誘發或加重的患者；對丙戊酸鈉過敏者；卟啉癥患者；治療依從性差者。

1.4 方法

對照組采用丙戊酸鈉（山東仁和堂藥業有限公司，H20043182）小劑量遞加法，開始時按0.2g，bid，一周后遞增，至能控制發作為止。每日最大量為按體重不超過30mg/kg、或每日1.8～2.4g，分次服用，以減少胃腸刺激。至劑量達到控制用量，用藥時間1年以上，觀察臨床療效；治療組在常規治療基礎上加服癲癇平片（四川諾迪康威光制藥有限公司，Z20025073）6粒/次2次/d，并隨丙戊酸鈉劑量增減進行劑量調整。臨床觀察獲可靠療效并維持2年以上，待療效穩定后以遞減法小劑量遞減丙戊酸鈉，同時調整癲癇平劑量（口服，7粒/次，2次/d），以緩沖因丙戊酸鈉劑量減小引起療效波動。兩藥聯合以小劑量遞減維持臨床2年不發作直到停用，癲癇平則繼續服用2年，防止復發，以期根治[4]。

1.5 觀察指標

兩組入組前3個月內的平均發作頻率作為本研究的基線，治療后分別于第1、3、6個月和第1、2、3年檢查患者血尿常規及肝腎功指標。同時將發作類型、時間、次數、程度以及治療后的療效、不良反應等情況完整記錄。

觀察兩組用藥時間、臨床療效、發作嚴重程度、不良反應。評定患者軀體綜合指標不良反應發生率與，并對治療組藥物遠期療效和長期用藥毒副反應進行定期隨訪。

1.6 療效判斷標準

觀察指標療效評定標準參照全國試行草案分[5]判定其療效程度。（1）顯效：發作頻率減少>75%；（2）有效：發作頻率減少50%～75%；（3）改善：發作頻率減少25%～50%；（4）無效：發作頻率減少25%以下；或發作頻率增加。

1.7 統計學處理

3 討論

癲癇是由腦神經細胞異常放電引起的突然性、反復性和短暫性的腦功能失調，可表現為運動、感覺、意識、精神等多方面的功能障礙[6]，嚴重影響患者的心理和生活質量[7]。近年來，國內外學者越來越重視癲癇患者生活質量的提高，抗癲癇治療的目標為完全控制驚厥，無或僅有輕微不良反應，能維持正常生活。目前，藥物治療仍是控制癲癇發作最常用、最重要的治療手段，AED的合理、規范、適時使用，仍有不少問題值得關注[6]。

丙戊酸鈉[8-10]是抗癲癇作用強、毒性低、見效快的一線抗癲癇藥，應用廣泛且療效確切[11-12]，得到醫患雙方的認可。但因其療效和體內過程存在個體差異、給藥劑量與血藥濃度的相關性不穩定，治療終點難以確定，常會影響臨床治療[13]。癲癇平片是以石菖蒲、僵蠶、全蝎、蜈蚣、柴胡、白芍、生石膏、磁石（煅）、硼砂、牡蠣（煅）、豬牙皂為主要有效成分制成的中藥制劑，具有豁痰開竅，平肝清熱，熄風定癇的功效，與常用AED聯合使用無交叉耐藥現象；癲癇平片從修復變異星型膠質細胞入手，調節腦部細胞體液免疫，有效平衡癇灶區細胞膜電位，根本上消除神經元異常放電現象。

我們在臨床工作中發現，丙戊酸鈉抗癲癇作用強、以控制癥狀為主，易出現不良反應，重者出現昏睡、頭痛、木僵、消化道癥狀、急性肝壞死等，導致患者依從性低；癲癇平則緩效、作用時間長、毒性和不良反應較少，但效力弱，依從性好。將兩者優缺點互補，標本兼治，可產生協同增效作用，有效控制癲癇發作，減緩西藥不良反應[14]，其中組方中柴胡等中藥成分有抗肝損傷作用。

特別針對生活在農村地區的患者，缺失服藥后的血藥濃度監測，往往因個體差異導致血藥濃度過低治療無效或過高產生毒性反應。我們探索應用丙戊酸鈉聯合中成藥癲癇平中西藥互補治療癲癇，現療效明顯優于單用丙戊酸鈉，同時減輕西藥對機體機能損害，減少不良反應，對癲癇治療有積極的臨床意義。

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[3] 張翠欣，梁麗革，田海靜.丙戊酸鈉的合理使用[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（11）：97-98.

[4] 尤鵬飛.中西醫結合治療外傷性癲癇51例[J].光明中醫，2011，26（1）：132-133.

[5] 瞿治平.癲癇發作分類及藥物臨床療效評定的建議（草案）[J].中華神經精神科雜志，1980；10（4）：248.

[6] Kwan P. Early identification of refractory epilepsy[J].New Engl J Med，2000，342（5）：314-315.

[7] 劉鵬.奧卡西平治療外傷性癲癇的療效觀察[J].中國實用醫藥，2009，4（16）：167-168.

[8] 楊建明.丙戊酸鈉治療癲癇持續狀態的療效及安全性[J].西南國防醫藥，2009，19（8）：782-783.

[9] 陳秋文.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療兒童難治性癲癇臨床觀察[J].中山大學學報（醫學科學版），2009，30（4s）：113-115.

[10] 梁志安，張煜華.托吡酯聯合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床療效觀察[J].新醫學，2012，43（2）：82-84.

[11] 康慧聰，胡琦，劉曉艷.丙戊酸聯合拉莫三嗪治療各型癲癇的療效及安全性研究[J].中華醫學雜志，2012，92（17）：1174-1178.

[12] 鄧鈺蕾，陳生弟.癲癇藥物治療的新進展.世界臨床藥物[J].2005，26（3）：147-151.

[13] 國家基本藥物臨床應用指南編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南[M].2009版.北京：人民衛生出版社，2010：222-234.

[14] 木崇仙.中西藥治療癲癇研究進展.醫學綜述[J]，2009，15（11）：1721-1725.

（收稿日期：2014-05-24）endprint

1.2 診斷標準

參照2001年國際抗癲癇聯盟（ILAE）推薦的癲癇發作的分類方案[2]。根據臨床癥狀并監測腦電圖顯示發作源于腦部兩側，具有癲癇的發作性、重復性、短暫性、刻板性為共同特征的全身性發作；并偶有持續狀態發生；過去3個月內，平均每月發作≥2次；有完整門診或住院病歷記錄。

1.3 排除標準[3]

有肝病或明顯肝功能損害者；有藥源性黃疸個人史或家族史者；有血液病、腎功能損害、器質性腦病者；有進行性神經系統疾病或精神障礙者；服用抗癲癇藥可誘發或加重的患者；對丙戊酸鈉過敏者；卟啉癥患者；治療依從性差者。

1.4 方法

對照組采用丙戊酸鈉（山東仁和堂藥業有限公司，H20043182）小劑量遞加法，開始時按0.2g，bid，一周后遞增，至能控制發作為止。每日最大量為按體重不超過30mg/kg、或每日1.8～2.4g，分次服用，以減少胃腸刺激。至劑量達到控制用量，用藥時間1年以上，觀察臨床療效；治療組在常規治療基礎上加服癲癇平片（四川諾迪康威光制藥有限公司，Z20025073）6粒/次2次/d，并隨丙戊酸鈉劑量增減進行劑量調整。臨床觀察獲可靠療效并維持2年以上，待療效穩定后以遞減法小劑量遞減丙戊酸鈉，同時調整癲癇平劑量（口服，7粒/次，2次/d），以緩沖因丙戊酸鈉劑量減小引起療效波動。兩藥聯合以小劑量遞減維持臨床2年不發作直到停用，癲癇平則繼續服用2年，防止復發，以期根治[4]。

1.5 觀察指標

兩組入組前3個月內的平均發作頻率作為本研究的基線，治療后分別于第1、3、6個月和第1、2、3年檢查患者血尿常規及肝腎功指標。同時將發作類型、時間、次數、程度以及治療后的療效、不良反應等情況完整記錄。

觀察兩組用藥時間、臨床療效、發作嚴重程度、不良反應。評定患者軀體綜合指標不良反應發生率與，并對治療組藥物遠期療效和長期用藥毒副反應進行定期隨訪。

1.6 療效判斷標準

觀察指標療效評定標準參照全國試行草案分[5]判定其療效程度。（1）顯效：發作頻率減少>75%；（2）有效：發作頻率減少50%～75%；（3）改善：發作頻率減少25%～50%；（4）無效：發作頻率減少25%以下；或發作頻率增加。

1.7 統計學處理

3 討論

癲癇是由腦神經細胞異常放電引起的突然性、反復性和短暫性的腦功能失調，可表現為運動、感覺、意識、精神等多方面的功能障礙[6]，嚴重影響患者的心理和生活質量[7]。近年來，國內外學者越來越重視癲癇患者生活質量的提高，抗癲癇治療的目標為完全控制驚厥，無或僅有輕微不良反應，能維持正常生活。目前，藥物治療仍是控制癲癇發作最常用、最重要的治療手段，AED的合理、規范、適時使用，仍有不少問題值得關注[6]。

丙戊酸鈉[8-10]是抗癲癇作用強、毒性低、見效快的一線抗癲癇藥，應用廣泛且療效確切[11-12]，得到醫患雙方的認可。但因其療效和體內過程存在個體差異、給藥劑量與血藥濃度的相關性不穩定，治療終點難以確定，常會影響臨床治療[13]。癲癇平片是以石菖蒲、僵蠶、全蝎、蜈蚣、柴胡、白芍、生石膏、磁石（煅）、硼砂、牡蠣（煅）、豬牙皂為主要有效成分制成的中藥制劑，具有豁痰開竅，平肝清熱，熄風定癇的功效，與常用AED聯合使用無交叉耐藥現象；癲癇平片從修復變異星型膠質細胞入手，調節腦部細胞體液免疫，有效平衡癇灶區細胞膜電位，根本上消除神經元異常放電現象。

我們在臨床工作中發現，丙戊酸鈉抗癲癇作用強、以控制癥狀為主，易出現不良反應，重者出現昏睡、頭痛、木僵、消化道癥狀、急性肝壞死等，導致患者依從性低；癲癇平則緩效、作用時間長、毒性和不良反應較少，但效力弱，依從性好。將兩者優缺點互補，標本兼治，可產生協同增效作用，有效控制癲癇發作，減緩西藥不良反應[14]，其中組方中柴胡等中藥成分有抗肝損傷作用。

特別針對生活在農村地區的患者，缺失服藥后的血藥濃度監測，往往因個體差異導致血藥濃度過低治療無效或過高產生毒性反應。我們探索應用丙戊酸鈉聯合中成藥癲癇平中西藥互補治療癲癇，現療效明顯優于單用丙戊酸鈉，同時減輕西藥對機體機能損害，減少不良反應，對癲癇治療有積極的臨床意義。

[參考文獻]

[1] 楊玉峰，夏連保.癜癇證治[M].太原：山西科技出版社，2008：11-12.

[2] 郭寧，葉春林，畢春輝.2001年國際抗癲癇聯盟關于癲癇分類建議的臨床應用討論[J].武警后勤學院學報（醫學版），2013，22（10）：893-895.

[3] 張翠欣，梁麗革，田海靜.丙戊酸鈉的合理使用[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（11）：97-98.

[4] 尤鵬飛.中西醫結合治療外傷性癲癇51例[J].光明中醫，2011，26（1）：132-133.

[5] 瞿治平.癲癇發作分類及藥物臨床療效評定的建議（草案）[J].中華神經精神科雜志，1980；10（4）：248.

[6] Kwan P. Early identification of refractory epilepsy[J].New Engl J Med，2000，342（5）：314-315.

[7] 劉鵬.奧卡西平治療外傷性癲癇的療效觀察[J].中國實用醫藥，2009，4（16）：167-168.

[8] 楊建明.丙戊酸鈉治療癲癇持續狀態的療效及安全性[J].西南國防醫藥，2009，19（8）：782-783.

[9] 陳秋文.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療兒童難治性癲癇臨床觀察[J].中山大學學報（醫學科學版），2009，30（4s）：113-115.

[10] 梁志安，張煜華.托吡酯聯合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床療效觀察[J].新醫學，2012，43（2）：82-84.

[11] 康慧聰，胡琦，劉曉艷.丙戊酸聯合拉莫三嗪治療各型癲癇的療效及安全性研究[J].中華醫學雜志，2012，92（17）：1174-1178.

[12] 鄧鈺蕾，陳生弟.癲癇藥物治療的新進展.世界臨床藥物[J].2005，26（3）：147-151.

[13] 國家基本藥物臨床應用指南編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南[M].2009版.北京：人民衛生出版社，2010：222-234.

[14] 木崇仙.中西藥治療癲癇研究進展.醫學綜述[J]，2009，15（11）：1721-1725.

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