藥物化學實驗合成美沙拉嗪的方法改進

許崇搖?韋貴云?黃興振

[摘要] 目的 探討藥物化學實驗合成美沙拉嗪的改進方法。 方法 通過改進實驗方法，以水楊酸為原料，控制硝酸硝化反應(yīng)，在酸性條件下以鋅粉和鐵粉混合交替添加的辦法進行硝基還原。 結(jié)果 第一步反應(yīng)得到5-硝基水楊酸收率為65%，美沙拉嗪的總收率為39%。 結(jié)論 改進后的合成方法簡單，實驗結(jié)果可靠，便于學生學習和掌握，可提高教學效果和質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 合成；美沙拉嗪；5-胺基-2-羥基苯甲酸；方法改進

[中圖分類號] R914 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）16-42-02

The improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments

XU Chongyao1 WEI Guiyun2 HUANG Xingzhen1

1.Guangxi Medical University， Nanning 530021， China； 2.Deptartment of Pharmacy， Maternity and Child Care Centre of the Guangxi， Nanning 530003， China

[Abstract] Objective To study the improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments. Methods Using salicylic acid as raw material， improving the methods by controlling the nitration reaction， zinc powder and iron powder with 5-nitro salicylic acid were added alternately under acid condition to reduce nitro group to amino group. Results The 5-nitro salicylic acid yield was 65% in the first step， and the total yield of mesalazine was 39%. Conclusion The improved synthesis method is simple and the results is reliable， which can facilitate students to learn and master， and improve the teaching effect and quality.

[Key words] Synthesis； Mesalazine； 5-Aminosalicylic acid； Improvement methods

美沙拉嗪（Mesalazine）又稱為5-氨基-2-羥基苯甲酸、5-氨基水楊酸等；為抗結(jié)腸炎藥，主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎等[1]。美沙拉嗪的合成實驗安排在本科藥物化學實驗教學中，其主要目的是使學生學習和掌握硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)及其基本操作技能。實驗室中通常以水楊酸為原料，通過硝酸硝化得到5-硝基水楊酸，然后再用鐵粉進行還原來制備美沙拉嗪[2-3]，合成路線為：

由于該反應(yīng)產(chǎn)率比較低，鐵粉還原后易形成鐵泥，結(jié)成塊黏在反應(yīng)瓶底部，很難清洗，反應(yīng)瓶均需特殊處理后才能再次使用，不利于學生的操作；因

此，我們探討采用鋅粉和鐵粉混合交替還原的辦法來解決這個問題，同時在硝酸硝化時采用濃硫酸和硝酸混合混酸法，硝化反應(yīng)進行快，產(chǎn)率較高[4]，現(xiàn)報道如下。

1 實驗材料

1.1 儀器

攪拌器，X-5精密顯微熔點測定儀（未校正，北京和眾視野科技有限公司），水浴鍋，溫度計，三口燒瓶，錐形瓶，布氏漏斗，恒壓滴液漏斗，膠頭滴管，燒杯，抽濾瓶，量筒，pH試紙，濾紙，玻璃棒，回流冷凝管，乳膠管，玻璃管，彎形干燥管，玻璃塞，橡膠塞。

1.2 試劑

水楊酸，濃硝酸，濃鹽酸，鋅粉，鐵粉，濃硫酸，冰醋酸，氫氧化鈉，水，氨水，保險粉（連二亞硫酸鈉）。

2 實驗方法

2.1 5-硝基水楊酸的制備

原實驗操作方法：在反應(yīng)燒瓶中加入13.8g水楊酸，35mL水，3mL冰醋酸，加熱攪拌，70℃下緩緩滴加18mL65%硝酸，控制溫度在70～80℃，保溫反應(yīng)1h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入150mL冰水中，放置1h后抽濾，用冰水洗濾餅；再將濾餅用150mL水，加熱至沸騰使全部溶解，趁熱抽濾，濾液充分冷卻析出固體，抽濾得淡黃色的5-硝基水楊酸，得約10g（55%），m.p.227～230℃。

改進后實驗操作方法：在反應(yīng)燒瓶中加入13.8g水楊酸，35mL水，3mL冰醋酸，加熱攪拌，70℃下緩緩滴加預(yù)先已配好并用冰水浴冷卻的混酸（15mL 65%硝酸，3mL濃硫酸），控制溫度在70～80℃，保溫反應(yīng)1h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入150mL冰水中，放置1h后抽濾，用冰水洗濾餅；再將濾餅用150mL水，加熱至沸騰使全部溶解，趁熱抽濾，濾液充分冷卻析出固體，抽濾得淡黃色的5-硝基水楊酸，得約12g（65%），m.p.227～230℃。

2.2 美沙拉嗪的合成

原實驗操作方法：在反應(yīng)瓶中加入50mL水，升溫至60℃，加6mL濃鹽酸，4g鐵粉，加熱至沸騰；交替加入8g 5-硝基-2-羥基苯甲酸（分4次加入），6g鐵粉（分3次加入），每次間隔5min。加畢，保溫反應(yīng)1h。結(jié)束后加入10mL水，降溫至70℃，用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液，攪拌下加入1.5g保險粉，抽濾，濾液用40%硫酸調(diào)節(jié)pH至2～3，抽濾，干燥得到粗品約5g（75%）。endprint

改進后實驗操作方法：在反應(yīng)瓶中加入50mL水，升溫至60℃，加6mL濃鹽酸，4g鐵粉，加熱至沸騰；交替加入8g 5-硝基-2-羥基苯甲酸（分4次加入），鋅粉和鐵粉（3g鐵粉和3g鋅粉，各分2次交替加入），每次間隔5min。加畢，保溫反應(yīng)1h。結(jié)束后加入10mL水，降溫至70℃，用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10，抽濾，水洗，合并濾液和洗液，攪拌下加入1.5g保險粉，抽濾，濾液用40%硫酸調(diào)節(jié)pH至2～3，抽濾，干燥得到粗品約5g（75%）。

2.3 美沙拉嗪的精制

向粗品中加80mL水，3.5mL濃鹽酸，加熱全溶后加入少量的活性炭，微沸5分鐘，趁熱抽濾，冷卻，濾液用氨水調(diào)至pH=2～3，析出固體，過濾，少量冷水洗滌，干燥，得美沙拉嗪精品約4g（60%），m.p.274℃。

3 結(jié)果與討論

3.1 水楊酸硝化的方法選擇

美沙拉嗪有多種合成方法，常見的有以苯胺為原料經(jīng)重氮化偶聯(lián)再經(jīng)還原得到的方法[3，5-6]，以水楊酸為原料經(jīng)硝化再還原的方法[2，4，7]等，其中水楊酸硝化還原為傳統(tǒng)的經(jīng)典合成方法，合成路線僅兩步反應(yīng)，工藝流程簡單，結(jié)果穩(wěn)定可靠，可以使學生得到有效的訓練。在硝化時采用濃硫酸和硝酸的混酸法，有較高的酸性和氧化性，硝化能力強，反應(yīng)進行較快，控制好溫度可以有較高的產(chǎn)率[4]。5-硝基水楊酸收率為65%。

3.2 硝基還原的方法選擇

常用的硝基還原成氨基的方法有：用金屬加鹽酸還原，如鋅、鐵等，適合對酸穩(wěn)定的化合物；還有用催化氫化[8]，如Pt、Ni等催化劑。鋅粉的還原性比鐵粉強一些，但單獨用鋅粉還原時，產(chǎn)率卻較低，可能是鋅粉容易與鹽酸反應(yīng)放出氫氣，故一般用過量較多的鋅粉，但鋅粉的價格比鐵粉貴。鐵粉是弱還原劑，適合用于從芳香族硝基化合物制芳伯胺[9-10]，但其后處理比較麻煩[11-12]，鐵粉形成鐵泥黏在反應(yīng)瓶底部不易清理；采用鋅粉和鐵粉混合交替還原的辦法，減少了鐵粉用量，后處理比單獨用鐵粉較為容易，反應(yīng)收率也有保障，反應(yīng)總收率為39%。

4 結(jié)論

本實驗結(jié)果表明，改進后的方法合成藥物美沙拉嗪的收率較為穩(wěn)定，后處理也較為簡便，學生易于操作，可提高教學效果和教學質(zhì)量。

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（收稿日期：2014-05-28）endprint