川穹嗪對老年顱內動脈瘤夾閉術后早期腦缺血患者的影響＊

冉 毅，張光偉，謝延風，張曉冬，孫曉川

（1.重慶市巴南區人民醫院神經外科 401320；2.重慶醫科大學附屬永川醫院神經外科 402160；3.重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科 400016）

直視下瘤頸夾閉是治療顱內動脈瘤的重要手段，能有效預防動脈瘤再次破裂出血，同時可清除腦內血腫或蛛網膜下腔積血，解除占位效應，利于腦血管痙攣的控制。但手術也可能引起某些神經系統并發癥，包括術后早期腦缺血（early cerebral ischemia，ECI）等［1］，從而影響預后，嚴重者危及患者生命。文獻報道，老年顱內動脈瘤夾閉術后患者較青年更易并發ECI，可能與老年人腦血管彈性減弱，粥樣斑塊形成以及對術中臨時阻斷載瘤動脈的耐受程度降低相關［2－3］。目前，對于老年顱內動脈瘤夾閉術后ECI治療藥物的臨床研究相對較少，且作用機理均未明確闡述。川芎嗪又名天然四甲基吡嗪，是一種中藥活性生物堿，廣泛應用于缺血性心腦血管疾病。隨著藥理研究的不斷深入，現在已經作為一種新型的鈣離子拮抗劑廣泛應用于臨床。本研究以血液動力學變化作為切入點，觀察磷酸川穹嗪對ECI患者預后的影響，并對其可能機制進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集重慶醫科大學附屬第一醫院、重慶醫科大學附屬永川醫院、重慶市巴南區人民醫院神經外科65歲以上的顱內動脈瘤夾閉術后ECI患者43例，所有入選患者均符合術后早期（2周）腦缺血的診斷標準［4］，且患者均經頭顱CT檢查確診為ECI病例。目前，對于ECI的診斷最敏感的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），如彌散加權成像（DWI）對其敏感性較高。但考慮到患者顱內動脈瘤金屬夾可能的影響及經濟方面的實際問題，故本項研究均采取行頭顱CT檢查，如頭顱CT檢查發現腦缺血影像，加之患者術后出現腦缺血臨床表現時，可診斷ECI。其中，男25例，年齡65～76歲，平均（66.14±9.87）歲；女18例，年齡65～75歲，平均（65.77±9.34）歲。排除標準：（1）既往有腦缺血病史，近期復發者；（2）罹患高血壓、心臟疾病者。

1.2 干預分組 按照隨機數字表法將43例符合納入標準的患者分配至川穹嗪組和常規組。川穹嗪組20例，其中，男13例，女7例，年齡65～75歲，平均（5.47±9.54）歲；常規組23例，其中，男12例，女11例，年齡65～76歲，平均（65.71±10.39）歲。兩組老年患者在年齡、性別、日常生活能力及術前Hunt－Hess分級、Fisher分級等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 川穹嗪組患者給予靜脈滴注磷酸川穹嗪注射液（山東瑞陽制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040367，規格：100mg／支）。治療方法為：每次100mg，稀釋于5%～10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250mL中，緩慢滴注，一般在3～4h滴完。每天1次，14d為1個療程。治療滿1療程后，分別對兩組患者作療效評估。同時，兩組患者術后均給予高血容量，高灌注壓，高血液稀釋度治療，即“3H”治療，靜脈泵入尼莫地平注射液，10mg，每8小時1次，同時入選患者均給予清除氧自由基治療，靜脈滴注依達拉奉注射液，30mg／d，療程14d，和營養神經細胞治療的方式，以期在保障所有患者均得到良好的治療的前提下對比川穹嗪的療效。

1.4 血液動力學指標檢測 顱內動脈瘤成功夾閉術后需行“3H”治療，為避免患者術后容量負荷誘發心力衰竭，術后經頸內靜脈置入具有熱感應傳導探頭的Swan－Ganz氣囊漂浮導管。在確保中心靜脈壓正常的情況下，適當擴充血容量，與此同時，分別測定兩組老年患者血液動力學參數指標：心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）、右房平均壓（RAP）、肺動脈平均壓（PAP）、肺毛細血管楔壓（PWP）及心輸出量（CO），并計算心臟指數（CI）、每搏指數（SVI）、肺血管阻力（PVR）、外周血管阻力（SVR）及心肌耗氧指數（MOCI）。

1.5 預后評價

1.5.1 格拉斯哥預后（Glasgow outcome score，GOS）評分兩組患者均在術后14d行GOS評分。評分標準：5分：恢復良好，有輕度缺陷；4分：輕度殘疾，但可獨立生活并有一定的工作能力；3分：重度殘疾，清醒但日常生活需要護理；2分：植物生存，昏迷；1分：死亡。評分達5分者，記為治療有效，其余的視為療效不明顯或無效。

1.5.2 中國卒中量表（Chinese stroke scale，CSS）預后評估兩組患者均在術后14d行CSS預后評分。CSS法的評判：（1）基本痊愈；（2）病情有所改善；（3）無明顯變化；（4）情況惡化；（5）死亡。如ECI患者出現前2項表現，則提示治療有效，預后較佳；反之，治療無效，預后較差。

1.6 統計學處理 采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行分析處理，計量數據以表示。兩組組間比較采用獨立樣本的t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 兩組ECI患者經不同方式治療后，病情均得到不同程度的改善。川穹嗪組有效率顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較（%）

2.2 川穹嗪對ECI患者血液動力學指標的影響 兩組ECI患者術后正規治療14d后，血液動力學指標均出現不同程度的變化。其中，HR、SBP、DBP和 MOCI兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與常規組比較，川穹嗪組ECI患者的血管阻力呈現顯著降低（P＜0.05）；CO、CI和SVI指標優于常規組（P＜0.05）。見表2。

表2 川穹嗪組和常規組患者血液動力學指標比較s）

表2 川穹嗪組和常規組患者血液動力學指標比較s）

組別 HR（次／min） SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） MAP（mm Hg） RAP（mm Hg） PAP（mm Hg） PWP（mm Hg）.17±3.62 25.4±9.06 14.9±8.87常規組 101.3±11.3 124.4±19.7 71.1±14.9 83.3±16.25 9.92±4.73 32.9±10.57 21.7±9.37 t 0.570 5 0.258 8 0.196 3 2.062 1 2.115 5 2.478 1 2.432 9 P川穹嗪組 99.4±10.4 122.8±20.8 70.2±15.1 72.1±19.37 7 0.671 0.874 0.941 0.041 0.039 0.034 0.027

續表2 川穹嗪組和常規組患者血液動力學指標比較s）

續表2 川穹嗪組和常規組患者血液動力學指標比較s）

組別 CO（L／min） CI（L·min－1·m－2） SVI（mL） PVR（kPa·s－1·L－1） SVR（kPa·s－1·L－1） MOCI（mm Hg·次－1·min－1）.7±30.9 12 141±2 202常規組 3.73±1.34 2.20±0.75 26.8±9.77 23.8±9.81 190.4±49.7 10 975±1 087 t 2.763 4 4.408 2 3.526 5 2.113 8 2.465 9 2.246 8 P川穹嗪組 4.17±1.87 2.84±0.69 29.7±8.57 21.4±9.97 158 0.014 0.001 0.011 0.041 0.037 0.044

2.3 兩組患者術后正規治療14dGOS評分比較 常規組ECI患者恢復良好7例（30.43%），輕度殘疾8例（34.78%），重度殘疾4例（17.39%），植物生存1例（4.34%），死亡3例（13.06%）。川穹嗪組恢復良好12例（60.00%），輕度殘疾5例（25.00%），重度殘疾2例（10.00%），植物生存0例，死亡1例（5.00%）。川穹嗪組明顯好于常規組。

2.4 CSS法對兩組患者短期預后情況的評價 兩組患者入院時各指標評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后14d的早期預后評分結果顯示，以CSS法評定，常規組短期預后較佳患者13例（56.52%），較差者11例（43.48%）；而川穹嗪治療組預后較佳者17例（85.00%），較差者3例（15.00%）。川穹嗪組患者的預后評分顯著高于常規組（P＜0.05）。

3 討 論

及時進行開顱手術夾閉動脈瘤可以有效預防再出血，降低死亡率和致殘率，但部分患者手術后早期可能出現腦缺血等并發癥，阻礙患者順利康復，嚴重者導致患者死亡。Kiphuth等［5］報道，開顱顱內動脈瘤夾閉術后早期腦血管痙攣的發生率為9.0%～71.2%，其中14.0%的老年患者會進展為腦梗死。Penn等［6］報道，顱內動脈瘤術后因腦缺血引起的致殘率為5.4%～22.0%，死亡率為0.8%～7.0%。Chen等［7］總結224例分級良好（HuntⅠ～Ⅲ級）和131例分級不良（HuntⅣ～Ⅴ級）的前循環動脈瘤，發現載瘤動脈出現狹窄和阻塞的概率分別為6.3%和7.1%。多位學者提出高齡、術前狀態惡劣、動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）、瘤頸形態和瘤體大小、手術方式、時機以及臨時阻斷載瘤動脈、術中控制性低血壓等因素與術后發生腦缺血有一定關系［8－10］。

血液動力學指標的變化通常是反映血管循環系統情況的靈敏指針，對于心腦血管疾病（如ECI）的形成及發展過程有著較為良好的指示作用，同時也提示相關藥物是否發揮療效的重要因素。本研究發現，川穹嗪能改善ECI引發的血液動力學指標的變化，如降低MAP、RAP、PVR和SVR等，并明顯增加CO和CI等指標，這與國外報道結果一致，其在緩解臨床體征的同時也為腦血流系統的恢復提供了良好的促進作用。

血液動力學指標的變化在腦血管疾病的進程中是普遍存在，能一定程度上反映疾病預后，但少有文獻報道顱內動脈瘤瘤頸夾閉術后治療過程中血流動力學變化與預后的關系［11］。國外研究發現，部分顱內動脈瘤破裂前無心臟疾病的患者在aSAH后出現程度不等的心臟損傷，提示預后較差［12］。aSAH后相關的心臟損傷包括心率失常，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）濃度升高，左心室射血分數下降，心室壁的反常運動，而血清cTnI濃度升高與aSAH后ECI有顯著關系［13］。心臟受損導致CO出現程度不等的下降，導致左心相對淤血，進而誘發肺部充血。研究報道［14］，肺部充血與aSAH后ECI密切相關，推測其原因可能與肺部血氧合程度下降導致腦循環相對缺氧所致，而當腦組織耗氧和可以利用的血氧之間不能匹配時，ECI便發生了，其臨床特點就是神經功能的進行性惡化和不正常的腦血流量。盡管尼莫地平已經被廣泛應用于拮抗aSAH后腦血管痙攣，但文獻報道，尼莫地平在緩解腦血管痙攣的同時，降低了SBP、DBP及 MAP，增加腦水腫風險［15－16］。基于上述研究背景，尋找預防、治療aSAH后ECI的新型輔助藥物，監測改善顱內動脈瘤瘤頸夾閉術后患者“3H”治療過程中血液動力學指標的變化，具有重要的臨床應用價值，其意義對老年人尤為重要。

本研究發現，川穹嗪在改善老年顱內動脈瘤夾閉術后ECI患者“3H”治療期間血液動力學指標的同時，對ECI亦有很好的治療效果，改善預后。結合國內外文獻［17］，推測川穹嗪治療ECI的主要機制如下：（1）川穹嗪作為一種新型的鈣離子拮抗劑，一定程度上緩解腦血管痙攣，減低血管阻力，改善腦部血液循環；（2）川穹嗪作為活性生物堿，能一定程度上減少血小板凝集，降低血液高凝狀態；（3）川穹嗪對心肌具有一定保護作用。遺憾的是，本研究樣本量相對較少，且目前其作用的具體藥理機制并無相關的文獻報道，值得后續的大樣本深入研究。

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