利多卡因預處理對顱內腫瘤切除術患者血中丙二醛和內皮素的影響＊

傅 洪，周 平△，曲世界，唐 曦，廖 震，羅 超

（重慶市中醫院：1.麻醉科；2.腫瘤科；3.神經外科 400021）

顱內腫瘤引起腦組織長時間受壓及顱內壓增高，導致腦組織局部缺血、缺氧、水腫和壞死等諸多病理生理變化［1］。腦缺血一定時間恢復血液供應后，其功能不但未能恢復，卻出現了更加嚴重的腦功能障礙，稱為腦缺血再灌注損傷，其機制較為復雜，目前普遍認為腦缺血再灌注損傷發病機制與自由基過度形成、興奮性氨基酸毒性作用、脂質過氧化以及細胞內鈣超載等多種機制有關［2－3］。已有資料表明利多卡因對腦組織有保護效應［4－5］，但將它用于預處理腦保護的臨床研究目前報道不多。本實驗擬在手術前不同時間使用利多卡因，觀察其對顱內腫瘤患者圍術期血中丙二醛（MDA）和內皮素（ET）水平及腦功能恢復的影響，探討利多卡因的腦保護作用及預處理的時機。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年3月至2011年9月本院神經外科60例擇期行顱內腫瘤切除術患者，男34例，女26例，平均年齡（48.30±11.04）歲，ASAⅠ～Ⅱ級。術前心、肺、肝、腎功能均大致正常。顱內腫瘤為腦膜瘤48例，膠質瘤12例。將患者隨機分為A組（術前48h）、B組（術前24h）、C組（術前12 h）、D組（0h 即誘導時）、E組（對照）、F組（空白對照），每組10例。

1.2 方法 A、B、C、D組均用1%利多卡因1.5mg／kg按預定時間靜脈注射預處理后常規誘導麻醉；E組常規誘導麻醉后輔以1%利多卡因2.5mg·kg－1·h－1靜脈注射麻醉；F組常規誘導麻醉，術前、術中均不使用利多卡因?；颊呷胧中g室后經外周靜脈首先予以咪唑安定0.1mg／kg，局部麻醉下經右側頸內靜脈行深靜脈置管術（單腔深靜脈穿刺包，ARROW公司）及橈動脈穿刺置管，并和測壓裝置及轉換開關等連接。全麻誘導給藥順序為利多卡因（無錫第七制藥有限公司）1.5mg／kg、維庫溴銨0.1mg／kg、芬太尼3μg／kg、異丙酚（阿斯利康公司，意大利）2.0mg／kg，給氧去氮5min后氣管插管。全身麻醉維持為：異丙酚6.0～8.0mg·kg－1·h－1，利多卡因全身麻醉誘導后前20min 11.7mg·kg－1·h－1，之后2.0mg·kg－1·h－1維持，分別經微量泵（Graseby 3500）靜脈內給藥；手術切皮前靜注芬太尼0.1mg，維庫溴銨間斷靜脈注射維持肌松。術中維持潮氣量6～8mL／kg，呼吸頻率每分鐘12～14次，呼氣末二氧化碳分壓控制在29～31mm Hg。術中根據血流動力學指標判斷、調整并控制全身麻醉深度。

1.3 觀察指標

1.3.1 術后復蘇指標 記錄患者術后自主呼吸時間、清醒時間及氣管導管拔管時間等。

1.3.2 神經功能缺損評分評估 采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）對患者術前1d和術后14d的神經功能進行評分［6］，以評估神經功能缺損程度。

1.3.3 MDA及ET檢測 分別于麻醉誘導前，手術結束后即刻取外周靜脈血3mL，14 000r／min離心10min，分離血漿，置于－70℃冰箱凍藏待測，ET測定采用放射免疫分析方法（試劑盒由北京科美東雅生物技術有限公司提供），MDA測定采用硫代巴比妥比色法（試劑盒由南京建成生物工程研究所提供）。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床復蘇指標比較 C組患者的自主呼吸時間、清醒時間和氣管導管拔管時間較其他組稍短，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 手術前、后各組患者NIHSS評分比較 術前1dNIHSS評分各組間差異無統計學意義（P＞0.05）。術后14dA、B、C、D組與E、F組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 各組ET和MDA水平比較 麻醉誘導前各組間ET和MDA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；手術后C組與其他組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表1 各組術后臨床復蘇指標比較，min）

表1 各組術后臨床復蘇指標比較，min）

10 5.6±3.6 8.8±3.2 12.5±3.1 B組 10 5.5±4.2 9.6±4.3 13.6±4.6 C組 10 5.1±3.3 8.5±4.8 11.9±3.4 D組 10 6.4±3.5 9.5±4.8 13.4±4.5 E組 10 7.3±4.2 9.9±5.3 12.2±3.8 F組自主呼吸時間 清醒時間 氣管導管拔管時間A組組別 n 10 7.5±3.4 9.4±4.3 14.3±4.6

表2 各組手術前、后NIHSS評分比較

表2 各組手術前、后NIHSS評分比較

＊：P＜0.05，與E、F組比較。

14d A組 10 21.03±6.16 15.13±6.12組別 n 術前1d 術后＊B組 10 20.45±8.38 14.25±5.24＊C組 10 19.87±5.22 11.84±3.26＊D組 10 22.02±7.31 14.43±6.34＊E組 10 23.24±5.42 16.57±5.48 F組10 19.21±8.31 17.51±6.29

表3 各組ET和MDA水平比較

表3 各組ET和MDA水平比較

＊：P＜0.05，與 A、B、D、E、F組比較。

ET（ng／L）MDA（nmol／mL）組別 n.21 B組 10 54.25±12.28 69.76±14.23 7.36±1.76 7.24±1.84 C組 10 55.80±10.24 62.57±11.18＊ 6.92±1.43 7.12±1.24＊D組 10 57.42±11.35 71.65±14.18 7.14±1.51 9.31±1.57 E組 10 56.37±14.42 75.49±13.37 7.08±1.28 9.56±1.63 F組 10 55.51±16.38 76.34±18.32 7.53±2.06 10.49±誘導前 手術后A組 10 56.13±13.16 73.83±17.12 7.25±1.31 8.83±2誘導前 手術后1.25

3 討 論

腦缺血再灌注損傷是目前醫學研究領域中熱點之一。其發病機制仍未闡明，但許多研究者認為，腦細胞內鈣超載作用、氧自由基損傷和興奮性氨基酸的毒性作用與之有關。因此，臨床治療本病還在摸索階段，尚未取得關鍵性進展，為打破局面，研究者們提出了一個新的理念：預處理腦保護，其中藥物預處理是其中之一。

藥物預處理是在腦組織還未受到外界的傷害性刺激之前，事先給機體一定的藥物處理，通過藥物刺激或模擬人體自身的內源性保護物質而呈現腦保護效果，藥物預處理具有安全性好、使用方便、易于控制等優勢，成為最流行的腦保護作用的研究途徑之一。其他常用的藥物有興奮性氨基酸清除劑、生長因子、能量物質受體激動劑、吸入性麻醉劑等。

目前，利多卡因在實驗動物缺血再灌注損傷的腦保護作用方面進行了一些研究，發現在預處理中可產生腦保護作用。

本研究結果顯示，C組患者的各項臨床復蘇指標時間較其他組短，但差異無統計學意義（P＞0.05）。在NIHSS評分方面，術前1dNIHSS評分各組間差異無統計學意義（P＞0.05）；術后14dA、B、C、D組與E、F組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示術前利多卡因預處理與術中及未使用利多卡因比較，具有一定的神經保護功能。

MDA為脂質過氧化過程中的最終分解產物，當機體處于應激狀態時，大量的自由基以及活性氧簇產生，氧化生物膜中的多聚不飽和脂肪酸，引起脂質過氧化反應，產生一些中間產物，并降解成一些小分子終產物，如醛類、酮類及羧酸等，尤以醛類中的MDA最為重要，往往把MDA作為衡量脂質過氧化和氧自由基損害程度的重要指標，其高低可以間接反映細胞受自由基攻擊的嚴重程度［7］。因此，測定MDA水平變化可以反映出機體腦組織脂質過氧化反應的強弱，降低 MDA水平對保護腦缺血再灌注損傷具有重要意義［8－9］。可將其作為觀察藥物抗腦組織缺血再灌注損傷作用的有效指標。本實驗顯示，腦缺血再灌注后外周血中MDA水平顯著增高，說明腦組織缺血后使腦內脂質過氧化程度明顯加劇。而利多卡因預處理能降低腦缺血再灌注損傷時腦組織的MDA水平，從而減少MDA對腦組織的損害，且以術前12h預處理的作用最強，表明氧自由基對多價不飽和脂肪酸的攻擊減少，脂質過氧化水平降低，而這種保護作用的高峰出現在給藥后12h左右。脂質過氧化水平的降低也提示利多卡因能夠降低腦內氧自由基的水平，利多卡因的神經保護作用與降低脂質過氧化水平密切相關。施賢清等［10］對沙土鼠腦缺血再灌注損傷予以利多卡因及異丙酚聯合預處理，各個藥物預處理組的MDA、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸磷酸激酶（CPK）的水平低于缺血損傷組（P＜0.05），而缺血前24h予藥物預處理對沙土鼠的腦缺血再灌注損傷均有不同程度的減輕作用，并以聯合預處理組的效果最為顯著。

ET是目前所知道收縮血管作用最強的神經肽類物質［11］。在生理條件下，ET釋放量非常低，主要用于保持血管的張力，當內環境物理化學因素發生變化時，內源性和外源性生物活性物質都可以影響ET的表達和釋放。大量的研究表明，腦外科手術后的繼發性損傷是許多血管活性物質和神經遞質代謝紊亂所造成的，ET代謝紊亂也參與了頭顱手術繼發性損傷的病理生理過程。腦缺血時，內皮細胞受到強烈刺激，導致ET異常表達和釋放增加。在動物實驗中也發現腦缺血急性期血漿ET水平增高，且與缺血腦組織中的變化相一致。而且，神經系統損害越嚴重，血漿ET水平越高，血漿ET水平與疾病嚴重程度呈正相關趨勢。本實驗結果表明，利多卡因預處理可明顯降低腦缺血后血中ET水平。可能機制是利多卡因能抑制由麻醉及手術所致應激反應，使兒茶酚胺分泌減少，從而使ET分泌減少。由于抑制了交感神經活動，血漿腎素水平降低，而致ET分泌減少，同時利多卡因能減輕脂質過氧化反應，從而保護血管內皮，降低機體內ET水平，達到腦保護作用。唐艷等［12］比較利多卡因和維拉帕米預處理對沙土鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用。結果顯示利多卡因預處理組ET水平顯著低于缺血組（P＜0.05），以術前48h最為顯著。本實驗結果是術前12h最顯著，術前48h與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與不同物種存在差異有關。

總之，利多卡因預處理能增強腦組織的抗氧化能力，并能拮抗ET的產生及其不良反應，從而減輕神經功能缺損，促進腦功能的恢復，這種作用以在手術前12h預先給藥的效果更為顯著。

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