血清同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白與青年性腦梗死的關系探討

林凱華，陳涓涓，吳軍 （北京大學深圳醫院神經內科，廣東 深圳 518036）

目前，血清血清同型半胱氨酸 （Hyperhomocysteinemia，Hcy）以及超敏C反應蛋白 （C－reactive protein，CRP）作為腦梗死的危險因素已經受到廣泛關注［1］，不過現階段，研究二者與青年性腦梗死臨床分型和預后判斷的相關性研究較少。筆者采用回顧性分析法研究2012年6月至2013年12月我院收治的青年性腦梗死患者83例實驗室檢查的血清Hcy和CRP數值，分析兩者水平與青年性腦梗死臨床分型和預后間的關系，為臨床治療提供可參考依據。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取我院2012年6月至2013年12月神經內科住院的青年腦梗死患者83例作為研究對象，占同期腦梗死患者的4.16%，設為病例組，其中男61例 （73.5%），女22例 （26.5%）；年齡18～45歲，平均年齡 （38.2±4.6）歲。所有研究對象均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經頭顱CT或MRI檢查證實為腦梗死。研究排除標準：腦出血、短暫性腦缺血發作、腦腫瘤、急性感染性疾病、肝腎功能衰竭、血液系統疾病以及嚴重影響代謝的其他內科疾病等，半年內服用過維生素B6和B12、葉酸者。同時抽取相同時間段的健康體檢者100例作為對照組。兩組人員的性別、年齡等個人情況差異無統計學意義 （P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料統計 本此研究采用回顧性統計學方法，統計我院神經內科收治的83例青年性腦梗死患者臨床資料中診斷的的腦梗死病因、誘發腦梗死的危險因素以及臨床神經功能缺損評分記錄。使用美國國立衛生院神經功能缺損評分 （NIHSS）評分標準進行臨床神經功能缺損評分。參考TOAST分型標準以及臨床基礎疾病、主要危險誘因以及實驗室檢驗結果等臨床資料共同確定病因，具體包括大動脈粥樣硬化 （LAA）、心源性栓塞 （CE）、小動脈閉塞／腔隙性梗死 （SAA）等。腦梗死主要危險誘因有：長期吸煙、酗酒，伴有高壓病、高脂血癥、糖尿病等慢性病以及有腦梗死家族史。

1.2.2 Hcy測定 所有檢測對象抽血前一日晚餐禁食高蛋白食物，于次日清晨、空腹采集靜脈血3ml，常溫靜止30min后血液樣本完全凝集高速離心分離血清，檢測血清中同型半胱氨酸含量。本研究使用雅培 （美國）公司Axsym全自動免疫分析儀，使用儀器專用試劑，使用熒光偏振免疫分析法檢測。成人血清同型半胱氨酸參考范圍是0～15μmol／L。

1.2.3 CRP測定 所有檢測對象清晨、空腹采集靜脈血3ml，常溫靜止30min后血液樣本完全凝集高速離心分離血清，檢測血清超敏C反應蛋白水平。本研究使用Hi7170自動生化分析儀，使用Beckman公司提供試劑，使用免疫透射比濁法檢測。CRP正常參考值范圍為＜2.0mg／L。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組Hcy、CRP水平比較

病例組的Hcy水平為 （20.4±10.9）μmol／L，對照組 （8.6±9.1）μmol／L。兩組比較有統計學差異 （P＜0.01）。病例組CRP水平為 （4.2±1.09）mg／L，對照組 （1.5±0.6）mg／L，兩組比較亦有統計學差異 （P＜0.01）。見圖1。

圖1 病例組與對照組Hcy、CRP水平比較

2.2 各臨床分型之間Hcy、CRP水平比較

不同臨床分型患者Hcy水平比較存在統計學差異（F＝6.736，P＜0.01）。其中LAA組 ［（24.8±10.7）μmol／L］ 與 SAA 組［（15.2± 7.1）μmolg／L］比較，兩組間的Hcy水平存在統計學差異 （P＜0.05）。病例組中，根據不同臨床分型分組的腦梗死患者血清CRP水平也存在統計學差異 （F＝14.421，P＜0.01）。LAA組 ［（4.7±0.3）mg／L］與SAA組［（3.2±0.7）mg／L］、SOE組 ［（3.2±0.9）mg／L］之間存在統計學差異 （P＜0.05）；CE組 ［（4.8±1.0）mg／L］與SAA、SOE組比較也存在統計學差異 （P＜0.05）。見圖2。

圖2 各TOAST分型Hcy、CRP水平比較

2.3 Hcy、CRP水平與NIHSS評分之間相關性比較

Hcy水平與NIHSS評分相關性分析結果顯示，P值大于0.05，兩者無明顯相關性。而CRP水平與NIHSS評分比較，B值為2.236，P＜0.05，兩者具有明顯相關性。見表1。

表1 HCY、CRP水平與NIHSS評分之間相關性比較

2.4 TOAST分型的獨立危險因素

Hcy、CRP及NIHSS評分進入TOAST分型的Logistic回歸分析，結果顯示SAA、SOE及SUE組與LAA組比較，Hcy、CRP是其臨床分型的獨立危險因素。見表2。

表2 TOAST分型的獨立危險因素的多因素回歸分析

3 討論

青年性腦梗死是遺傳和環境因素共同作用所引起的疾病，發病機制和病因復雜。青年性缺血性腦卒中的重要病因是青年性動脈粥樣硬化，特別高發于亞洲人群。本次研究對象中，LAA組占青年興腦梗死比例高達26.5%，反映出這一病因誘發的腦梗死較多。在動脈粥樣硬化病變的發生、發張以及惡化的過程中均有炎癥反應的參與，而且炎癥反應對動脈粥樣斑塊的穩定性以及病情的自然進程都有影響。CRP是炎癥反應的實驗室標志物，與動脈粥樣硬化的發生發展及預后有著直接的聯系。越來越的研究認為高Hcy血癥也屬于動脈粥樣硬化性疾病的重要危險誘因之一［2－3］。因此，探索Hcy、CRP與青年腦梗死的關系，對于青年腦梗死的預防與預后可能提供一個新思路。

Hcy是人體非必需氨基酸中的一種含硫氨基酸，是蛋氨酸以及半胱氨酸體內代謝時的重要中間產物。相關研究表明，高Hcy血癥被廣泛認為是腦卒中的一個獨立危險因素。Wald等的一項meta分析納入20項前瞻性研究結果顯示，如果血清Hcy升高5mol／L，可能就會導致腦梗死風險上升85%，患缺血性心臟病風險上升54%；相反，如果Hcy降低3mol／L，可以使腦梗死風險降低24%，患缺血性心臟病風險降低16%。本試驗統計結果對比病例組和對照組發現，病例組血清Hcy水平明顯高于對照組的，兩組數據差異有統計學意義，與以往研究結果一致，提示高Hcy血癥與青年缺血性卒中密切相關，但其可能發生的機制尚未研究清楚，目前國內外學者較為一致的觀點是：高Hcy血癥主要通過參與動脈粥樣硬化過程及影響凝血及纖溶系統等誘發卒中的發生。可能機制如下：①通過自由基釋放致血管內皮損傷和功能障礙，導致血管收縮、血小板聚集及單核細胞黏附；②Hcy與低密度脂蛋白結合形成復合體，再由內膜吞噬形成泡沫細胞，使血管壁增厚，促進血栓形成；③Hcy導致細胞凋亡，致動脈平滑肌細胞繁殖迅速，加快動脈粥樣硬化發生；④高Hcy通過加強炎癥反應、氧化應激及免疫反應等多種機制損傷內皮細胞結構與功能，引起動脈粥樣硬化斑塊不穩定，并可誘發易損斑塊破裂出血、表面潰瘍、管腔狹窄或閉塞等，也是導致血流動力學不穩定性低灌注和動脈－動脈源性腦栓塞的重要發生機制。

另外，在本研究中，Hcy水平在不同的TOAST亞型中也存在表達差異。在LAA組和CE組，Hcy水平顯著升高，與其余3種亞型比較存在統計學差異，提示Hcy在大動脈粥樣硬化性腦梗死及心源性栓塞患者血栓形成過程中起到重要作用；而其他亞型腦梗死中由于動脈粥樣硬化形成并非其主要病理生理機制，因此Hcy水平升高不明顯。目前高Hcy血癥與不同亞型腦梗死關系的研究結果仍不一致。亞洲的一項＜50歲青年卒中研究發現LAA組Hcy最高，認為Hcy主要通過動脈粥樣硬化作用致腦梗死［4］。歐美地區大多研究得出Hcy水平升高與SAO型相關，認為其通過對內皮細胞的直接毒性作用致內皮皮細胞結構與功能障礙，引起血管損傷。另一項針對英國黑人的青年腦卒中發現SAO型腦梗死Hcy水平最高，尤其伴有腦白質缺血征象的SAO型腦梗死顯著明顯。研究結果的不同可能與青年腦梗死的病因復雜、人種地域差異、TOAST分型比例不一致及樣本量大小等因素相關。此外，在本研究中還發現，Hcy水平與本組患者神經功能缺損評分無顯著相關，但相關動物實驗中有報道，血清Hcy升高能夠擴大腦梗小鼠大腦中動脈區域的腦梗病灶面積，還會加重腦梗小鼠腦部神經功能缺損程度。兩種結果的不一致，可能與青年性腦梗死患者病因復雜有關。

本研究結果表明，病例組的青年性腦梗死患者體內血清CRP水平顯著高于對照組，這結果同國外文獻報道相一致，提示血清CRP水平升高與青年腦梗死發生密切相關。CRP是肝臟生成的血漿蛋白，可與死亡細胞或微生物外膜上的磷酸膽堿結合，以激活補體系統，是炎癥反應及組織損傷的敏感指標。有研究發現，CRP水平可反映動脈粥樣斑塊內炎性反應強度。CRP在動脈粥樣硬化中可能作用包括：誘發內皮細胞分泌和表達黏附因子和化學趨化因子，促進動脈內皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑，增加分子間黏附作用，擴大其他炎癥介質的促炎癥反應，加快血栓形成。同時炎癥也破壞斑塊穩定性，斑塊破裂與糜爛幾乎共存。本次試驗中CE組患者體內血清CRP水平上升程度最為顯著，而且顯示研究對象的臨床神經功能缺損評分和血清CRP水平呈線性正相關的關系，這與國內外文獻研究成果一致。CE組腦梗死患者大部分是發生了完全性前循環梗塞，腦梗死的面積較大，研究結果表示為血清CRP水平升高越多腦梗死面積就會越大，而且腦梗死患者的臨床神經損傷癥狀越嚴重預后越差。所以，血清CRP水平能夠當做青年性腦梗死的預測性指標，以及判斷青年性腦梗死患者預后根據。也有研究指出，局部腦組織的腦內梗死缺血后2h，梗死的腦組織會發生病理性變化促使炎性介質I L－6因子釋放增加，誘發肝臟增加C反應蛋白生成，最終引起血CRP水平上升。所以，患有腦梗死患者體內血清CRP水平上升不僅可以是缺血缺氧性腦損傷的原發性變化、開始步驟，還可能是腦梗死發病后的繼發性病理改變。經此推測，體內組織因子作用可導致血清CRP水平上升，干擾正常凝血，促使動脈粥樣斑塊碎裂，促進血栓形成增加，加重腦缺血。腦缺血加重會惡性循環使血清CRP上升，使腦梗死病情惡化、發展。所以，血清CRP水平增高既能夠反應腦組織損傷程度，還可以表示機體發生腦梗死后會啟動炎癥反應、釋放炎癥介質因子，提升了腦梗死患者不良預后的可能。

本研究使用Logistic多因素回歸法將LAA組與SAA組、SOE組、SUE組進行比較，得出Hcy、CRP是腦梗死臨床分型的獨立相關因素。患者血清Hcy、CRP水平升高多數為LAA組和CE組。所以，血清Hcy、CRP水平能夠當做青年性腦梗死患者的腦梗死臨床分型根據，而且有助于進一步研究青年性腦梗死病因。

因此，血清Hcy、CRP水平與青年性腦梗死關系密切，可為青年性腦梗死TOAST分型進一步研究病因提供思路，也可作為判斷預后的依據。

［1］畢齊，張茁，張微微，等.2359例青年腦卒中患者危險因素研究 ［J］.中華流行病學雜志，2003，24（2）：106－108.

［2］付磊，盧祖能 .中青年人腦梗死同型半胱氨酸及血脂水平與頸動脈粥樣硬化的關系 ［J］.卒中與神經疾病，2013，20（6）：365－367.

［3］陳仰昆，肖衛民，劉勇林，等.不同腦血管病變類型的急性腦梗死患者血清超敏C反應蛋白含量的比較 ［J］.廣東醫學，2011，32（13）：1712－1714.

［4］林志堅，張海鷗，吳軍，等 .急性腦梗死患者外周血炎癥指標與頸動脈粥樣硬化程度的關系 ［J］.海南醫學院學報，2009，15（12）：1526－1529.