雌激素受體在卵巢癌研究中的進展

劉夢娜，謝靜燕，趙樹立

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院 婦科，江蘇 南京 210006)

卵巢癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性常見的惡性腫瘤中所占百分比為2.4%～5.6%，在女性生殖道腫瘤中占第3位，僅次于宮頸癌和宮體癌。全世界每年至少有22.5萬婦女患卵巢癌，因其早期診斷比較困難，65%～75%的患者確診時已處于中晚期，雖然近年來手術和放、化療技術均有所改進，但晚期卵巢癌患者5年生存率仍在45%左右[1]。

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是卵巢癌中最常見類型，其死亡率是其它所有婦科腫瘤之和。其發(fā)病原因尚不明確，流行病學調查研究認為與激素、生殖、遺傳、炎癥、生活習慣、手術創(chuàng)傷、地理等多方面因素有關。

近年來丹麥的一些調查[2-3]顯示，在絕經(jīng)期進行雌激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)的女性患上皮性卵巢癌的幾率增大，相比于從來沒有用過雌激素治療的女性來說，MHT患者患卵巢癌的風險增加1.38倍，其中患上皮性卵巢癌的風險增加1.44倍,每年在8 300個進行MHT的患者就有1個患上卵巢癌。卵巢癌一般被認為是與雌激素反應相關不大的腫瘤，所以MHT增加卵巢癌發(fā)生幾率的腫瘤生物學原理越來越引起人們的重視。近些年來，雌激素和上皮性卵巢癌的關系研究頗多，結果顯示雌激素在上皮性卵巢癌的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[4-5]。雌激素通過與雌激素受體(estrogen receptor，ER)α和β的同二聚體及異二聚體結合發(fā)揮生物學作用。作者就雌激素、雌激素受體與上皮性卵巢癌之間的關系以及雌激素的作用機制作一綜述。

1 雌激素與雌激素受體

1.1 雌激素

雌激素主要是由卵巢的卵泡內膜細胞和顆粒細胞產(chǎn)生的一種脂溶性類固醇激素，在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)黃體激素(luteinizing hormone，LH)刺激卵泡內膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細胞在卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)刺激下轉化為雌二醇(estradiol 2，E2)，即“雙細胞雙促性素作用模式”。當女性進入更年期以后，隨著雌激素的大量減少，機體的組織、器官、系統(tǒng)都發(fā)生了變化從而導致一系列生理變化，并參與一些疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2 雌激素受體及其轉錄機制

雌激素通過細胞核或細胞質內的ER發(fā)揮各種生物學作用，經(jīng)典的ER包括ERα和ERβ兩個亞型[6]。雌激素對這兩種受體沒有選擇性，當結合雌激素后會形成受體-配體復合物可以直接與靶基因啟動子上雌激素反應原件(ERE)序列結合，也可以通過與其它轉錄因子比如Sp1、AP-1和NF-kB等相互作用而促進靶基因的轉錄[7]。兩種受體可以形成異源二聚體，而且兩種受體還可以彼此相互影響[8]。

雌激素受體包括5個區(qū)域(A/B、C、D、E及F):A/B區(qū)域包含一個活化功能區(qū)(AF1);C區(qū)是一個DNA結合區(qū)(DBD);E區(qū)是一個配體結合區(qū)(LBD),并且LBD包含另一個活化功能區(qū)(AF2)

圖1ERα和ERβ結構示意圖

1.3 雌激素受體的非基因組作用機制

研究表明，一些細胞的細胞膜上也有ERs表達。雌激素與細胞膜上的ERs結合從而通過非基因組途徑來調節(jié)靶基因的表達[9]。目前研究表明，非基因組途徑主要與MAPK、ERK通路[10]，或促進細胞內鈣離子的釋放有關[11]。此外，雌激素可以通過Ras/PI3K/Akt通路誘導凋亡相關蛋白BAD的磷酸化，這提示PI3K/Akt信號通路在雌激素抵抗腫瘤壞死因子、超氧化物等因素誘導凋亡的過程中具有潛在的重要意義[12]。最近一個芯片研究結果[13]顯示,ERβ在不存在配體的情況下可以調節(jié)一些只有在ERα和雌激素同時存在才能調節(jié)的基因。

2 雌激素受體在卵巢癌組織中的表達及意義

卵巢是產(chǎn)生雌激素的主要器官，主要影響生殖組織的生長、分化和功能[14]。大部分卵巢癌發(fā)生在更年期之后，即卵巢失去雌激素分泌的功能，這表明卵巢癌的發(fā)生可能與其雌激素的分泌功能有關。最新幾項研究表明，長期接受雌激素替代治療的患者增加卵巢癌的發(fā)病風險[15-18]，而口服結合雌激素和孕激素的避孕藥患者顯示其患卵巢癌的風險降低[19-20]。這些提示我們ER在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

在正常卵巢組織中ERα、ERβ均有表達，并處于平衡狀態(tài)，當卵巢發(fā)生癌變時，這種平衡將被打破。許多研究指出，ERβ在許多正常上皮細胞或良勝腫瘤中高表達，而在惡性腫瘤中ERα是主要表達形式[21]。而且，Lazennec等[22]報道，ERβmRNA水平與腫瘤進展呈負相關。與正常卵巢相比，惡性卵巢癌組織中ERα表達水平不變或輕微升高，ERβ降低，ERα/ERβ升高[23]，表達上調的ERα促使靶基因過度表達或通過非配體依賴的方式啟動異常的信號傳導通路，從而導致卵巢癌的發(fā)生發(fā)展[24]。

2.1 ERα在卵巢癌中的表達及意義

ERα被發(fā)現(xiàn)在許多卵巢癌及卵巢癌細胞系中高表達，如SKOV-3、OVCAR3和BG-1細胞系[25]。Rutherford等[26]研究認為,ERα可能是漿液性、子宮內膜樣及黏液性卵巢腺癌的生長啟動子，能通過雌激素刺激來促進卵巢細胞癌的生長。當ERα表達缺失時，卵巢上皮癌可能變成透明細胞型，致使化療耐藥，但仍需進一步研究來明確這一觀點。O’donnell等[27]研究強調，在卵巢透明細胞癌標本中，P53和CyclinA更低表達，p21和CyclinE更高表達，這可能是由雌激素非依賴和依賴的細胞生長的不同導致的這些生物學變化。總之，綜述目前研究均表明，ERα在透明細胞癌中沒有表達，而在漿液性、黏液性等上皮性卵巢癌中均表達，這一差異可能是區(qū)別透明細胞性卵巢癌與其他類型卵巢上皮癌的基本生物學特征，為透明細胞癌尋找有效治療方案提供新線索。

眾所周知，在激素依賴的惡性腫瘤中，信號通路(如MAPK)與激素介質(如ERα在非基因組途徑和非雌激素依賴途徑)相互影響[22]。40%～60%卵巢上皮癌及50%的交界性卵巢腫瘤表達ERα(蛋白和mRNA水平)[23-24]。先前的實驗已經(jīng)證實了幾種激酶(比如MAPK級聯(lián)反應等)可以導致雌激素依賴的靶基因轉錄[25]。但是，ERα的表達是否能使腫瘤生長依賴于雌激素以及ERα是否能調節(jié)卵巢癌細胞生長和生存仍未知[26]。

雖然ERα陽性的惡性腫瘤通常預后有所改善且對抗雌激素治療敏感，但開發(fā)ERα作為卵巢治療靶標仍不被廣泛接受[27-28]。研究表明，與乳腺癌相似，多達50%的ERα陽性卵巢癌患者始終激素耐受。卵巢癌的激素治療還需要進一步對相關激素受體及其作用機理進行深入研究。

2.2 ERβ在卵巢癌中的表達及意義

與同窩出生的野生型同胞相比，ERβ基因敲除動物的卵巢所含有的大卵泡和黃體數(shù)目少，并伴隨雌二醇水平降低[29]以及卵巢功能的關鍵基因(芳香化酶(Cyp19a1)、LH受體(Lhcgr)和前列腺素合成酶2(Ptgs2))表達降低[30]。這表明ERβ同樣與卵巢的功能緊密相關。

上皮性卵巢腫瘤中ERβ的表達水平低于正常卵巢組織，而且ERβ表達水平可能與卵巢癌患者總生存期呈負相關，與淋巴結轉移狀態(tài)有關[31]。ERβ的基因多態(tài)性(rs127572)改變能使卵巢癌致病風險增加[32]。最近的一項研究表明，ERβ在腫瘤細胞內主要定位于細胞質中，而在正常上皮細胞中則主要定位于細胞核中。除此之外，細胞質中ERβ的表達與高級別漿液性卵巢癌患者的差預后相關。

外源導入的ERβ可使卵巢癌細胞的侵襲力變小，而且可以抑制雌激素誘導的細胞增殖。ERβ可以通過減少細胞在S期的頻率及增加細胞G2期的頻率并連同細胞周期調節(jié)蛋白表達水平的變化來發(fā)揮其抗增殖作用。在分子水平上，ERβ能夠抑制ERα的表達、活性和信號來阻止其增殖作用。此外，ERβ能夠強烈減少原位卵巢異種移植小鼠的發(fā)展以及腫瘤細胞轉移，增加小鼠的生存期。總之，這些發(fā)現(xiàn)支持ERβ在卵巢致癌過程中發(fā)揮抑制作用。這提示在癌細胞中，特定激活ERβ或誘導ERβ再表達能抑制癌細胞的增生和侵襲。

3 展 望

雌激素作為卵巢分泌的重要激素，在卵巢的分化發(fā)育中起著重要作用。隨著卵巢功能的衰退，分泌雌激素的效應減少，及其惡性轉變的發(fā)生，雌激素在這過程中所扮演的角色與功能還沒有明了，這也為卵巢癌的研究提供了一個很好的立題選擇和研究空間。ERα和ERβ可能通過各自的信號通路影響卵巢癌的病程進展，但具體的調節(jié)機制及它們在卵巢癌發(fā)生發(fā)展的作用機制還需要進一步探討。隨著對雌激素在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用研究，卵巢癌的發(fā)生機理必將得到進一步的闡明。

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