血管緊張素Ⅱ與2型糖尿病動脈粥樣硬化的相關性

周竟雄 黃春玲 陳曉毓 吳曉鴻 林夏鴻 李希圣 萬紹華

(福建醫科大學附屬第二醫院內分泌科,福建 泉州 362000)

動脈粥樣硬化(AS)導致的血管并發癥是2型糖尿病(T2DM)致死致殘的主要原因，早期發現和干預與糖尿病有關的危險因素對于減少心血管病變有重要意義〔1〕。由于頸動脈內膜中層厚度(CIMT)增加與心血管疾病的發生風險獨立相關，已被廣泛用作反映AS的指標〔2〕。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(RAS)主要的功能性成分，可通過誘導炎癥反應、細胞凋亡及產生氧自由基等多方面參與AS的病理過程，但目前AngⅡ與AS的關系研究多局限于動物和離體細胞試驗。本研究旨在通過對T2DM患者進行血漿AngⅡ及頸總動脈內膜超聲檢測，探討血漿AngⅡ水平與T2DM患者頸動脈內膜病變的關系，為糖尿病AS的防治提供依據。

1 對象與方法

1.1對象 糖尿病組選自2011年12月至2013年8月我院內分泌科住院T2DM患者110例，診斷和分型標準參照1999年WHO的標準，男58例，年齡(63.3±9.6)歲，女52例，年齡(62.9±9.4)歲，頸總動脈內膜厚度(IMT)(1.03±0.29)mm，60.9％ IMT水平≥0.9 mm或有斑塊形成，68例(61.8％)伴發高血壓，其中21例(30.9％)入組時血壓已控制<140/90 mmHg。根據IMT水平分為3個亞組：頸動脈內膜正常組(IMT)：IMT<0.9 mm，男23例，女20例，年齡(61.6±11.3)歲；CIMT組：0.9 mm≤ IMT<1.1 mm，男17例，女18例，年齡(62.0±8.4)歲；頸動脈內AS組：IMT≥1.1 mm或有斑塊形成，男18例，女14例，年齡(64.8±9.0)歲。正常對照組為同期我院的健康體檢者30例，其中男18例，女12例，年齡(60.5±9.0)歲。排除標準：(1)入組前8 w內服用利尿劑、Ang轉換酶抑制劑、Ang受體拮抗劑、噻唑烷二酮類降糖藥及降脂藥；(2)糖尿病急性并發癥；(3)急性感染、泌尿系統病變；(4)全身系統性疾病如慢性心功能衰竭、肝腎功能不全等。

1.2方法 采血前3 d適當限制鈉鹽攝入，入選對象測量臥位血壓、身高、體重；體重質量指數(BMI)=體重/身高2(kg/m2)；所有受試對象空腹8 h以上采集靜脈血5 ml分離血清后檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，生化指標用CX-5型全自動生化分析儀檢測(美國BECK-MAN公司)；靜脈血3 ml置于EDTA抗凝管中用Bio-BAD-10型糖化血紅蛋白測定儀高效液相色譜法測定(美國Bio-Rad公司)糖化血紅蛋白(HbA1c)；靜脈血3 ml 1 h離心后取血漿-70℃保存備檢AngⅡ，血漿AngⅡ用放射免疫法測定，試劑購自北京原子能高科技股份有限公司。頸動脈超聲波檢查：由專人用日本ALOKA多普勒超聲診斷儀(探頭頻率8～12 MHz)測量，分別測量雙側頸總動脈、頸總動脈分叉和頸內動脈，在頸總動脈膨大下1 cm以遠處測3次，取其平均值作為受試者的CIMT。

2 結 果

2.1T2DM患者3個亞組間臨床資料比較 與頸動脈內膜正常組比較，CIMT組及頸動脈內膜AS組的AngⅡ 及CIMT水平均明顯升高(均P<0.01)。與CIMT組比較，頸動脈內膜AS組CIMT水平明顯升高(P<0.01)，Ang-Ⅱ水平亦較高(P<0.05)。三組間性別構成比、年齡、糖尿病病程、TG、TC、HDL-C、LDL-C 、FPG 、HbA1c、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及BMI差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2糖尿病組與對照組臨床資料比較 T2DM組HDL-C、FPG、HbA1c、Ang-Ⅱ、CIMT水平與正常對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)，糖尿病組LDL-C水平與對照組比較差異亦有統計學意義(P<0.05)，兩組間性別構成比、年齡、TG、TC、SBP、DBP及BMI比較差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

2.3T2DM患者中男性與女性臨床資料比較 T2DM組男性TC、HDL-C、LDL-C、SBP、BMI水平高于女性(P<0.05)，兩性間年齡、糖尿病病程、TG、FPG 、HbA1C、DBP、Ang-Ⅱ及CIMT水平差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

2.4CIMT增厚影響因素的相關性分析 T2DM組患者CIMT厚度與糖尿病病程、FPG、HbA1c、LDL-C、AngⅡ水平呈正相關(r=0.254，0.329，0.438，0.255,0.607，均P<0.01)，與年齡、BMI呈弱正相關(r=0.239，0.234；P=0.024，0.016)，與HDL-C水平呈負相關(r=-0.380，P<0.01)。以CIMT為因變量，以年齡、病程、BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、Ang-Ⅱ為自變量，進行多元逐步線性回歸分析，結果顯示，AngⅡ、HbA1c、LDL-C、BMI是影響CIMT厚度的危險因素，其標準回歸系數分別為0.011(P<0.01)、0.013(P<0.01)、0.051(P<0.01)和0.013 (P=0.041)。

表1 糖尿病不同組間臨床資料比較

表2 糖尿病組與對照組臨床資料比較

表3 T2DM組中男性與女性臨床資料比較

2.5AngⅡ影響因素的簡單相關性分析 T2DM組患者血漿AngⅡ水平與CIMT呈正相關(r=0.529，P<0.01)，與SBP及DBP呈弱正相關(r=0.232，0.248；P=0.044，0.031)。在校正SBP及DBP后，血漿AngⅡ水平仍與CIMT相關(r=0.532，P<0.01)。

3 討 論

糖尿病是心血管病變發生的一個重要危險因素。糖尿病患者AS病變程度較同年齡、同性別的非糖尿病患者更重、死亡率更高，2001美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP ATPⅢ)首先提出糖尿病是冠心病等危癥的結論。

新近的研究表明糖尿病患者CIMT增加的危險因素包括年齡、性別、糖尿病病程、BMI、血壓、血脂、HbA1c等〔3～6〕，但不同研究結論并不一致，考慮與入組人群的種族、糖尿病病程、病情嚴重程度、病例數不同有關〔5，6〕。本研究證實LDL-C在血管內皮功能障礙致AS的發病機制中起主要作用，HDL-C是AS的保護因素〔3，7〕。研究顯示，胰島素可通過調整血管內皮諸如NO、前列腺素等擴血管物質的釋放，刺激或抑制交感神經系統，保護血管平滑肌細胞免受氧化應激所誘導的細胞凋亡，胰島素缺乏和胰島素抵抗會減弱這種舒張血管和抗氧化作用〔6，8〕。本研究證實肥胖、高血糖的程度及持續時間與糖尿病大血管并發癥及心血管風險增加相關〔3，7〕，T2DM患者可由于胰島功能下降、糖基化終末產物堆積及胰島素抵抗增加氧化應激導致血管內皮細胞損害〔8〕。

資料顯示，一般男性CIMT厚于女性〔3，6〕。本研究中糖尿病組男性與女性之間CIMT水平比較無統計學差異，可能與入組的T2DM女性患者平均年齡>62歲，多為絕經后婦女，血中雌激素水平低，降低了對血管的保護作用有關〔5〕。

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，對于合并高血壓的糖尿病患者，嚴格的血壓控制能更好地降低糖尿病終點、糖尿病死亡率、卒中和心血管終點發生率。研究表明，T2DM患者血壓控制達標可使已發生動脈粥樣硬化的CIMT變薄〔9〕。

研究發現，AngⅡ作為代表炎癥和內皮功能障礙的一種重要的血生物標志物參與AS的病理過程。本研究說明AngⅡ的致AS作用可能獨立于其對血壓的效應，與有關動物研究結論一致〔10〕。另外提示血漿AngⅡ在人AS的發生、發展也可能有重要作用。

綜上，Ang-Ⅱ、HbA1c、LDL-C、BMI水平升高與CIMT的增厚密切相關，使用Ang轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑降低血漿AngⅡ水平及控制HbA1c、LDL-C、BMI水平有助抗AS、降低T2DM患者心血管風險。本研究對血漿AngⅡ的測定可能產生一定影響，有待更嚴格控制混雜因素影響并包含門診病例的大樣本臨床研究以進一步探討血漿Ang-Ⅱ等心血管危險因子與AS的關系。

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