老年急性ST段抬高型心肌梗死患者圍術期替羅非班不同給藥方法比較

趙玉君 王東穎 董秋立 王忠明 胡 靖 馬瀟瀟 劉少云 孔立茶 張海濤 支立梅

(華北石油管理局總醫院心內二科，河北 任丘 062552)

直接經皮冠狀動脈介入(PCI)圍術期使用血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)可以減少主要心臟不良事件發生。有研究證實STEMI患者從急診室即開始經靜脈給予負荷劑量GPI可以改善造影結果〔1〕，最近研究發現急性冠狀動脈綜合征患者在導管室完成冠狀動脈造影后冠狀動脈內給予負荷劑量依非巴肽可以增加局部藥物濃度，增加血小板抑制率，可能獲得更好的臨床結果〔2〕。GPIs在直接PCI圍術期具體應用時機、給藥方式目前仍無定論。老年STEMI由于高齡，高出血風險及伴隨疾病多等原因，在再灌注治療時多選擇PCI，但高齡患者在直接PCI圍術期應用替羅非班的具體時機、方法仍存在較大爭論。目前尚缺乏在這部分患者中GPI對造影結果和左室功能的研究。

1 資料與方法

1.1入選和排除標準 入選標準：①入院前12 h有典型急性心肌梗死癥狀；②符合行直接PCI的條件；③年齡>60歲；④心電圖表現相鄰導聯ST抬高0.1 mv。⑤簽署知情同意書。排除標準：之前有心肌梗死病史;曾經行PCI術或者冠狀動脈旁路移植術；左束支傳導阻滯；出血素質； 入院時曾經因為本次病變行溶栓治療；近期腦梗死；未控制的高血壓；近期外科手術； 近期口服抗凝藥物或者已知對替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷或者肝素有禁忌證。

1.2方法 符合條件的患者入選后隨機平均將患者分為上游靜脈組：在急診室開始經靜脈使用替羅非班和下游冠狀動脈組導管室在診斷性冠狀動脈造影結束后經指引導管冠狀動脈內注射替羅非班。替羅非班的使用劑量為10 μg/kg作為負荷劑量，>3 min注射完畢，接下來0.15 μg·kg-1·min-1共持續靜點36 h。隨機分組后所有患者在急診室接受阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。所有患者置入支架后均口服阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷75 mg/d并進行隨訪。兩組患者一般臨床特征見表1。

表1 患者的基本臨床特征〔n(％)，n=105〕

1.3觀察指標

1.3.1實驗室指標 血清肌酸激酶(CK)，血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)，每隔6 h重復檢測，直至術后24 h。心電圖和代謝性指標及12導聯心電圖在入院時、術前和術后180 min分別進行描計、ST段升高總計計算最明顯的相鄰3個導聯ST升高。ST段抬高定義為使用分規測量J點后60 ms抬高>0.1 mV。ST段回落(在PCI術后60 min內)定義為PCI術前或術后值同入院時ST段抬高的總和比值。完全ST段回落定義為在再血管化治療后60 min內ST回落>70％。

1.3.2左室射血分數(LVEF) 使用超聲心動圖評價，在到達急診室和一個月后分別進行兩次檢查，室壁運動計分1～5依據16節段模型和室壁運動積分指數(WMSI)。

1.3.3記錄時間間隔 記錄從胸痛開始到到達急診室的時間，從到達急診室到開始使用替羅非班的時間，從開始使用替羅非班到血管成形術球囊第一次擴張的時間；從入門到球囊擴張的時間。

1.3.4療效分析 主要和次要出血事件。血小板減少定義為血小板計數<10×104/mm3。出院后的隨訪包括至少一次電話隨訪，隨訪內容包括主要臨床不良事件(MACE)包括(死亡、再次心肌梗死、再次PCI術、冠狀動脈旁路移植術、腦卒中)。造影結果的分析包括術前及術后的TIMI血流，校正的TIMI計幀數(cTFC)，TIMI心肌灌注分級(TMPG)。這些結果由不知情的兩位獨立的觀察者完成。如果兩者不統一則取平均數。

1.4統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行χ2檢驗或Fisher精確檢驗，兩組間連續性計量資料比較，參數檢驗用非配對t檢驗，非參數檢驗用Mann-Whitney U檢驗。

2 結 果

2.1血管造影結果 兩組之間PCI初始TIMI 3級比率上游靜脈組高于下游冠狀動脈組(P=0.01)，cTFC(P=0.001)和MBG 2或3級比率(P=0.02)，上游靜脈組和下游冠狀動脈組在手術操作時間無明顯差異(P=0.54)。兩組之間術后IRA開通率的差別無統計學意義(P>0.05)，術后上游靜脈組MBG2或3級明顯低于下游冠狀動脈組(P=0.001)。兩組之間的術后cTFC上游靜脈組明顯低于下游冠狀動脈組(P= 0.001)。見表2。

2.2心電圖和實驗室指標 PCI術后60 min的ST完全回落例數在下游冠狀動脈組比上游靜脈組更加明顯53例vs37例，(P=0.03)。下游冠狀動脈組平均增加EF值較上游靜脈組明顯〔(8±7)％vs(6±7)％，P=0.02〕。下游冠狀動脈組平均增加完壁運動分數指數明顯高于上游靜脈組〔(0.4±0.3)vs(0.3±0.3)，P=0.03〕。

2.3隨訪結果 共15例患者發生MACE事件。PCI術后1個月內死亡者上游靜脈組3 例(1 例由于心源性休克,1 例死于猝死和1例死于致命性再次心肌梗死)和下游冠狀動脈組6例(4例死于心源性休克,1例死于游離壁破裂,1例死于致命性再次心肌梗死)。 兩組MACE發生率無統計學差異(P均>0.05)。見表3。

表2 血管造影結果〔n(％)，n=105〕

表3 兩組不良事件發生情況〔n(％)，n=105〕

3 討 論

老年患者尤其是>75歲的患者，由于并發癥較多在介入治療的圍術期如何使用GPI是目前尚未解決的問題，唐玉龍〔3〕在老年急性心肌梗死患者行直接PCI圍術期使用替羅非班獲得良好的遠期療效，Montalescot等〔4〕進行Meta分析總結了6個隨機研究，表明在行直接PCI的STEMI患者中上游靜脈使用GPIs較導管室內開始經靜脈給予負荷量GPIs可以增加梗死冠狀動脈開通率，并有改善臨床結果的趨勢。

本研究發現初始TIMI3級血流比率上游靜脈組明顯高于下游冠狀動脈組，同Montalescot等〔4〕的研究結果一致。但是，后期Song等〔5〕卻發現上游靜脈使用替羅非班在6個月時用DE-MRI評價并未減少梗死面積，僅在轉運時間長的患者中獲益更多。從而引發在STEMI患者行直接PCI圍術期最佳的給藥時機的爭論。美國心臟病學會ACC/AHA關于STEMI指南部分指出STEMI患者在到達導管室之前開始使用GPIs作用不確定〔6〕。冠狀動脈內給藥可以提高局部藥物濃度數百倍，有多項研究證實〔7，8〕，冠狀動脈內注射阿西單抗較導管室內靜脈注射負荷劑量阿西單抗可以改善造影結果，減少30 d死亡率及靶血管再血管化治療，同時可以減少六個月時心梗面積改善左室功能。有文獻〔9〕證實STEMI患者行直接PCI圍術期使用替羅非班和依非巴肽在綜合死亡率、非致死性再梗死和住院期間主要出血性事件方面并不次于阿昔單抗。

本研究發現，在初始的血管造影結果方面，上游靜脈組明顯改善而在反映心肌水平灌注的術后cTFC 、ST段完全回落率和TMPG方面下游冠狀動脈組顯示出明顯的優勢。冠狀動脈內注射替羅非班所獲得的益處也許可能是因為病變局部有很高的藥物濃度，更加完全地阻斷血小板聚集的最后通路。從而溶解斑塊破裂處的血栓和微血栓組織防止其進一步流到下游的微循環。因此本文要求在冠狀動脈導引導絲通過靶病變處后再給予負荷劑量的替羅非班，從而獲得更高的局部藥物濃度。另外，冠狀動脈內注射替羅非班可以獲得較常規靜脈內注射替羅非班更加完全的血小板抑制率〔10〕，另一個可能機制是增高的局部藥物濃度可能與GPIs的抗炎機制有關。

冠狀動脈內應用替羅非班代價是可能增加出血并發癥，但本研究中并未發現明顯增加的TIMI分級的出血并發癥。本研究顯示行直接PCI的老年STEMI患者下游在導管室內經冠狀動脈注射替羅非班和在上游急診室經靜脈注射替羅非班比較，雖然初始的心外膜下大血管開通并未見明顯優勢，但是在術后心肌灌注方面表現明顯優勢。可能與更小的梗死面積及1月隨訪時左室功能的改善有關。

4 參考文獻

1李瑞建，陳玉國，張 云，等.替羅非班聯合急診冠脈介入治療急性心肌梗死的臨床研究〔J〕.中國老年學雜志,2008;28(11):2237-9.

2Deibele AJ，Jennings LK，Tcheng JE,etal.Intracoronary eptifibatide bolus administration during percutaneous coronary revascularization for acute coronary syndromes with evaluation of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor occupancy and platelet function The Intracoronary Eptifibatide(ICE)Trial〔J〕.Circulation,2010;121(6):784-91.

3唐玉龍.老年急性心肌梗死PCI術后應用替羅非班的遠期療效〔J〕.中國老年學雜志，2012;32(6):2376-7.

4Montalescot G,Borentain M,Payot L,etal.Early vs late administration of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in primary percutaneous coronary intervention of acute ST-segent elevation myocardial infarction a Meta-analysis〔J〕.JAMA，2004;292(3):362-6.

5Song YB,Hahn JY,Gwon HC,etal.Upstream high-dose tirofiban does not reduce myocardial infarct size in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention:a magnetic resonance imaging pilot study〔J〕.Clin Cardiol，2009；32(6)：321-6.

6Kushner FG,MSPH MH，Smith SC,etal.2009 Focused Updates:ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction(Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Updateand ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention(Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update)A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines〔J〕.Circulation，2009;120(22):2271-306.

7Iversen A,Abildgaard U,Galloe A,etal.Intracoronary compared to intravenous bolus abciximab during primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI)patients reduces 30-day mortality and target vessel revascularization:a randomized trial 〔J〕.J Interven Cardiol，2011;24(3):105-11.

8Eitel I，Friedenberger J,Fuernau G,etal.Intracoronary versus intravenous bolus abciximab application in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:6-month effects on infarct size and left ventricular function〔J〕.Clin Res Cardiol，2011；100(5):425-32.

9Ottani F,Vecchia LL,Vita MD,etal.Comparison by Meta-analysis of eptifibatide and tirofiban to abciximab in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol，2010;106(2):167-74.

10宋吉法.替羅非班對急性冠脈綜合征患者血小板活化度的影響〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(7)：2954-5.