力爾凡膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)臨床研究

程 文 郭春曉 邢瀟瀟 王龍信 田 豐 徐 鋒 張征宇 位志峰 徐曉峰

膀胱癌是臨床常見惡性腫瘤，具有發(fā)病率逐步升高的趨勢，80%以上的膀胱癌為淺表性膀胱尿路上皮癌，大多數(shù)可通過手術(shù)切除或經(jīng)尿道電切術(shù)(TURBt)治愈但50%～70%的患者術(shù)后會復(fù)發(fā)[1]。為探索預(yù)防復(fù)發(fā)的有效方法，我們從2004年1月至2009年1月對我院收治的部分淺表性膀胱癌的患者，進(jìn)行了力爾凡聯(lián)合順鉑膀胱灌注合并放療的研究，對其復(fù)發(fā)情況與免疫狀態(tài)進(jìn)行了對應(yīng)觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本試驗(yàn)入組患者152例，病理活檢均為淺表性膀胱尿路上皮癌，其中男性95例，女性57例，男∶女=1.67∶1。年齡28～82歲。膀胱尿路上皮癌G181例、G256例G315例。腫瘤直徑0.5～5.5 cm。其中試驗(yàn)組68例，對照組84例，兩組患者在性別、年齡、腫瘤分期及腫瘤直徑方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法

152例患者中，采用開放性膀胱部分切除及腫瘤剜除術(shù)81例，行經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)71例。術(shù)后采用膀胱區(qū)域部放療及膀胱灌注藥物化療。試驗(yàn)組順鉑(DDP)20 mg溶于40 ml生理鹽水內(nèi)、力爾凡20 mg溶于40 ml生理鹽水內(nèi)，直接通過導(dǎo)尿管注入膀胱，每周1次，交替灌注12周，放療同對照組；對照組：順鉑(DDP)20 mg溶于40 ml生理鹽水內(nèi)，直接通過導(dǎo)尿管注入膀胱，每周1次，灌注12次。注入后，讓患者變換體位，使藥液在膀胱內(nèi)保留2～3 h為宜，連續(xù)5～6周，即灌注5～6次。為防止DDP損壞腎臟，可給予5%或10%葡萄糖1000 ml+平衡液或生理鹽水1000 ml靜脈滴注，每天1次，每次灌注后連續(xù)靜滴2次，同時(shí)每次速尿20 mg，共水化10～12次。術(shù)后3～4周開始放療，6MVX放射常規(guī)行完全盆腔照射，四野即前后野+兩側(cè)野，計(jì)量40 Gy/20次/28天。治療前后檢查肝、腎及免疫功能，在治療過程中每周復(fù)查1次白細(xì)胞、血小板。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

全部入組病例均獲得隨訪，隨訪時(shí)間3～60個(gè)月，平均36個(gè)月。總復(fù)發(fā)61例(40.1%)，其中復(fù)發(fā)1次35例(23.0%)，復(fù)發(fā)2 次 20例(13.2%)，復(fù)發(fā)3次6例(3.9%)。復(fù)發(fā)時(shí)間3～45個(gè)月，平均(11.2±4.8)個(gè)月。不同手術(shù)方式的腫瘤復(fù)發(fā)率及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間比較均沒有顯著性差異(表1)；試驗(yàn)組與對照組腫瘤復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間比較，有顯著性差異(表2)；試驗(yàn)組呈現(xiàn)明顯免疫復(fù)蘇，而對照組治療后即顯示免疫功能下降(表3)。

表1 手術(shù)方式與腫瘤復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的關(guān)系

術(shù)式例數(shù)復(fù)發(fā)(例 ,%)復(fù)發(fā)時(shí)間/月膀胱部分切除及腫瘤剜除術(shù)8118(22.2)12.5±3.2經(jīng)尿道電切術(shù)7117(23.9)10.0±3.0P值>0.05>0.05

表2 兩組腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間比較

組別例數(shù)復(fù)發(fā)(例,%)復(fù)發(fā)時(shí)間/月試驗(yàn)組6811(16.2)13.6±7.8對照組8424(28.6)10.8±8.9P值<0.05<0.01

表3 兩組治療前后NK細(xì)胞CD4/CD8及WBC水平比較

組別例數(shù)參數(shù)治療前治療后tP試驗(yàn)組68NK細(xì)胞9.18±3.4014.55±4.655.47<0.01CD4/CD81.23±0.641.53±0.652.70<0.01WBC8.10±2.027.55±2.031.62>0.05對照組84NK細(xì)胞8.04±4.776.95±4.111.20>0.05CD4/CD81.35±0.921.14±0.881.50>0.05WBC8.25±6.345.41±7.152.73<0.01

3 討論

膀胱尿路上皮癌是最常見的泌尿系腫瘤，具有術(shù)后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。膀胱尿路上皮癌70%～80%為淺表型，浸潤肌層者僅占15%～25%。淺表性膀胱癌以保守治療為主，可經(jīng)尿道切除，但單純TURBt治療后6～12個(gè)月，約有50%～70%的患者腫瘤局部復(fù)發(fā)，其中30%～40%伴有惡性度增加或向浸潤性發(fā)展。國內(nèi)學(xué)者，即根據(jù)腫瘤大小、部位及技術(shù)條件的差異，相當(dāng)一部分仍采用膀胱部分切除書或腫瘤剜除術(shù)。本組采用膀胱部分切除術(shù)、腫瘤剜除書和經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組腫瘤復(fù)發(fā)率無顯著差異，但腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間前者比后者明顯延長，差異顯著。膀胱部分切除書，不但可以徹底切除瘤體，還可對可疑區(qū)域進(jìn)行廣泛電灼，可明顯延長復(fù)發(fā)期。

膀胱腫瘤術(shù)后，結(jié)合膀胱藥物灌注化療和盆腔局部放療的綜合治療，是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的主要措施。膀胱癌綜合治療，主要用于肌層受浸潤的膀胱癌，目的是保存膀胱功能，維持較好的生存質(zhì)量，有較高的生存率。選擇恰當(dāng)?shù)募咏櫺园螂装┗颊呓邮鼙Ａ舭螂字委煟浏熜c根治性膀胱切除術(shù)相近，為浸潤性膀胱癌提供了一種新的治療選擇[2-3]。影響CR最重要的因素包括臨床分期和TURBt是否對腫瘤進(jìn)行了完全清除[4]。本組病例化療，對照組單用DDP，試驗(yàn)組用DDP+力爾凡。DDP是1種廣譜周期非特異性抗腫瘤藥物，對處于G1期細(xì)胞最敏感。具有分子量大、水溶性和滲透性強(qiáng)、骨髓抑制輕等特點(diǎn)。DDP的細(xì)胞毒作用、抗腫瘤活性除具有濃度依賴性外，也還存在時(shí)間依賴性[5]。DDP腹腔給藥器官的藥物濃度相當(dāng)于靜脈給藥時(shí)，5天僅有27%～45%的DDP排出體外，同時(shí)腹腔給藥時(shí)器官藥物濃度相對增加2.5～8倍[6-7]。且一次性大劑量用藥與小劑量用藥可取的同等效果[8]。力爾凡為新型鏈球菌制劑，即溶血性鏈球菌S復(fù)合(SLS)聚糖肽類物質(zhì)，能直接殺死癌細(xì)胞，還可通過增強(qiáng)中性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞核淋巴細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的非特異性殺傷作用，并誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素-2、TNF等多種因子，因此可以抑制腫瘤細(xì)胞生長、防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)可提高患者的免疫功能，從而提高患者的生存質(zhì)量[9]。力爾凡與日本生產(chǎn)的OK-432屬同類產(chǎn)品，力爾凡對化、放療惡性腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能有一定的保護(hù)和增進(jìn)，這和國外研究證實(shí)OK-432可提高NK細(xì)胞的數(shù)量和活性，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群使其恢復(fù)正常及保護(hù)白細(xì)胞的作用是一致的[10]。因此，力爾凡與其他化療藥物配伍有良好的協(xié)同作用，可明顯增進(jìn)療效，降低復(fù)發(fā)率，延長腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。DDP為治療惡性胸腹水最常用的有效抗瘤藥物，其療效已得到肯定，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其有效率為40%～60%[10]。力爾凡與DDP聯(lián)合胸腔灌注，抑制胸腔積液的有效率為96%，明顯高于對照組單純應(yīng)用DDP的有效率(56.5%)，差異有顯著性(P<0.001)[11]。這不僅是力爾凡殺傷腫瘤細(xì)胞，更是因?yàn)樗哂忻庖邚?fù)蘇，加強(qiáng)免疫效應(yīng)，在體內(nèi)與其它免疫因子和化療藥物起協(xié)同作用，能有效地阻滯腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[12]。在本組資料中，雖然病例不多，但力爾凡對膀胱癌的治療效果和其協(xié)同作用，也得到聊驗(yàn)證。試驗(yàn)組病例除出現(xiàn)輕微尿路刺激癥狀，均經(jīng)抗炎、對癥處理而緩解，未見其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，力爾凡在膀胱癌的治療中，不失為1種化療配伍的良好藥物選擇。

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