非小細胞肺癌三維適形調強放療后放射性肺炎發生的相關因素分析

鐘 瓊 鄧江華 曾愛群 肖震宇 吳仁瑞 鐘 豪

Ⅲ+Ⅳ 期非小細胞肺癌(no -small cell lung cancer，NSCLC)的治療是以精確放療為主[1]，三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3D CRT)，目前已成為不能手術或不愿接受手術的非小細胞肺癌患者的主要治療手段[2]。然而，放射性肺炎這種胸部腫瘤放療中的常見并發癥限制了腫瘤局部放療劑量的提高，從而影響NSCLC的局部控制效果。一些研究證實與急性放射性肺炎(acute RP，ARP)發生相關的因素包括臨床、劑量學與生物學因素，其中正常肺組織接受的放療劑量是公認的ARP相關因素[3]。目前評價放射性肺炎用的最多的指標是V20和V30，本文利用接受低劑量5 Gy與10 Gy的V5和V10來作為評價放射性肺炎的指標，分析引起放射性炎的相關因素。

1 資料與方法

1.1 入選條件

①病理組織學或細胞學證實為NSCLC；②年齡≤ 85 歲，卡氏評分[4]≥ 70 分；③預期放療后生存6個月以上的患者；④根據1997年AJCC分期[5]為 ⅢA、ⅢB 期、Ⅳ期，且不能手術而接受三維適形調強放療及無放療禁忌證的患者；⑤既往無胸部放療史、無嚴重心肺功能障礙、慢性肺部疾患及無其他肺部惡性腫瘤的患者；⑥放療中無遠處轉移及放療期間治療中斷≤1 周的患者；⑦血像和肝、腎功能正常，肺功能正常或輕度受損(1 s用力呼氣容積≥50%)；⑧已簽署知情同意書。

1.2 排除條件

①有環磷酰胺、博來霉素及亞硝尿類藥物治療史；②肺功能重度受損者。

1.3 研究對象

選擇2009年4月至2011年6月贛州市人民醫院收治的NSCLC患者87例，均符合以上入選條件。其中男性71例，女性16例，年齡36～82歲，平均年齡(61.5±7.3)歲。87例患者的臨床特征見表1。

1.4 儀器與設備

SOMATOM definition As- 64排128層螺旋CT(德國西門子公司)，瓦里安23EX高能雙光子直線加速器(德國西門子公司)，瓦里安Eclips 放療計劃系統及工作站(德國西門子公司)。LX-40A數字化模擬定位機(日本東芝公司)。

1.5 治療方法

1.5.1 體位固定與定位 患者仰臥定位于床上，用負壓真空袋固定，螺旋行CT模擬定位，在平靜呼吸下連續5 mm層厚掃描，掃描范圍為胸廓入口上5 cm至肺底下5 cm，CT圖像經網絡傳至瓦里安Eclips放療計劃系統。

1.5.2 勾畫腫瘤靶區 在TPS計劃系統中勾畫放療靶區，根據CT、纖維支氣管鏡等檢查，勾畫出腫瘤病灶GTV，在GTV的基礎上外放計劃靶區PTV，電腦設計放療照射野：物理師根據醫師給的處方劑量設計照射野(圖1)。

圖1 腫瘤的照射野

1.5.3 放療計劃設計 NSCLC患者處方劑量60 Gy,單次劑量1.8～2.0 Gy/d,5次/周,PTV 95%體積接受100%以上的處方劑量照射，正常肺V5<60%～65%；V10<40%～50%；V20<33%～37%(或30%～37%)；V30<25%～30%。心臟平均劑量≤30 Gy,脊髓最小劑量<45 Gy。采用電腦設計的照射野。

1.6 觀察指標

觀察 87 例患者的臨床特征(包括患者的性別、年齡、腫瘤部位、肺部分葉、病理類型、臨床分期、KPS評分)及劑量學指標(全肺、患肺、健肺 V5、V10、V20、V30)和平均肺劑量、大體腫瘤體積、計劃靶體積、射野數目、處方劑量等情況。

1.7 放射性肺炎的判斷標準

放射性肺炎按照世界衛生組織(WHO)的早期反應評價標準和美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)的急性放射損傷分級標準[6]及結合CT圖像[7]進行判斷。0級：無變化；1級：輕度干咳或勞累時呼吸困難，靶區及靶區邊緣或照射野路徑內出現較均勻的、輕微密度增加的陰影；2級：持續咳嗽需用麻醉性止咳藥或稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難，靶區及靶區邊緣或照射野路徑內出現補丁狀實變影；3級：重度咳嗽，麻醉性止咳藥無效，或休息時呼吸困難或臨床或影像學上有靶區及靶區邊緣或照射野路徑內出現散在實變影即急性放射性肺損傷的證據或間斷吸氧，需類固醇激素治療；4級：靶區及靶區邊緣或照射野路徑內出現濃密的實變及條索影，嚴重呼吸功能不全或持續吸氧或輔助通氣治療。

1.8 統計學方法

應用 SPSS 17.0 統計軟件對數據進行分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。相關性分析采用 Spearson 分析。

2 結果

2.1 放射性肺炎的發生與NSCLC患者的臨床病理特征的關系

結果顯示，87例NSCLC患者的性別、年齡、腫瘤部位、肺部分葉、病理類型、臨床分期、KPS評分與患者放射性肺炎的發生相關(P>0.05)，見表1。

表1 放射性肺炎的發生與NSCLC臨床特征的關系/例

2.2 劑量學指標、平均肺劑量、大體腫瘤體積、計劃靶體積、射野數目、處方劑量與放射性肺炎發生的關系

全肺 V5、V10、患肺 V5、V10、V30、健肺 V10、全肺 V20、V30、患肺 V20、健肺 V5、V20、V30、大體腫瘤體積、計劃靶體積、射野數目與患者 ≥1～<3 級放射性肺炎的發生顯著相關，全肺 V5、V20、患肺 V20、V30、健肺 V5、V10、V20、平均肺劑量、大體腫瘤體積、全肺V30、健肺V30與患者≥ 3 級放射性肺炎的發生顯著相關，見表2。

2.3 放射性肺炎發生患者GTV、PTV與劑量體積的相關性

相關性分析結果，57例發生≥1～<3 級放射性肺炎患者的GTV、PTV，與全肺V5、V10有相關性，而與全肺V20、V20無相關性。29例發生≥3 級放射性肺炎患者的GTV、PTV，與全肺V5、V10無相關性，與全肺V20、V20有相關性，見表3。

3 討論

放射性肺炎是胸部放療中最常見的劑量限制性并發癥，放射性肺損傷的嚴重程度與超過肺放射性耐受劑量(閾值)的肺體積存在著密切的關聯性[8]。隨著三維適形放療技術的應用，采用放療前預測放射性肺炎的危險因素，控制正常肺劑量體積，既能降低正常組織并發癥發生率，又能最大程度地控制腫瘤[9]。

表2 87例患者的劑量學指標、平均肺劑量、大體腫瘤體積、計劃靶體積、射野數目、處方劑量與放射性肺炎的相關性

表3 放射性肺炎發生患者GTV、PTV與劑量體積相關性分析結果

正常肺組織受照的劑量是公認發生放射性肺炎的相關因素，采用計劃劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)可獲得相關因素的參數。早期 DVH參數研究認為，低劑量區體積與RP發生并無相關性，相關的主要是V20,Tsujino等[10]研究發現當V20<20%時，放射性肺炎發生率為8%；當V20為21%～25%時，放射性肺炎的發生率為18%；當V20為26%～30%時，放射性肺炎的發生率為51%；當V20>31%時，放射性肺炎的發生率為85%。Kong等[11]研究了≥2級的放射性肺炎，發生放射性肺炎組的V20值與未發生放射性肺炎組的差異有統計學意義。美國放射腫瘤學協作組(RTOG)[12]。在一項前瞻性研究中發現雙肺V30不僅與放射性肺損傷發生率的高低有關，而且與肺損傷的嚴重程度密切相關。Zhang等[13]研究結果也顯示2級以上放射性肺損傷的發生率與雙肺V30呈正相關關系。本研究根據正常肺組織受照的劑量是公認發生放射性肺炎相關因素的理論，著重探討了放射性肺炎發生的相關因素V5、V10、V20、V30。研究首先調查了NSCLC患者的臨床特征(性別、年齡、腫瘤部位、肺部分葉、病理類型、臨床分期、KPS評分)與放射性肺炎發生的差異，研究結果表明這些臨床特征對發生RP沒有影響，這與國內外研究的結果[14]基本一致。

近年來，越來越多研究提示放射性肺炎發生與低劑量區體積密切相關[15]。崔彥莉等[6]分析了雙肺V5-V40中不同分界值時兩組放射性肺損傷發生率的差異，提示雙肺V5≤60%、V15≤40%、V30≤20%、V35≤18%為肺癌三維適形放療計劃評價肺損傷的參考依據。本研究采用全肺、患側肺、健康肺V5、V10、V20、V30、平均肺劑量、大體腫瘤體積、計劃靶體積、射野數目、處方劑量對預測放射性肺炎的臨床價值進行了深入的探討，研究結果表明在≥1級放射性肺炎的研究中除平均肺劑量、處方劑量；≥2級放射性肺炎的研究中除全肺V10、患肺V5、V10、計劃靶體積、射野數目、處方劑量在發生肺炎與未發生肺炎的患者中沒有差異外，其他均有差異。這與Kumar[16]的報道相似。

本研究對V5、V10、V20、V30與大體腫瘤體積、計劃靶體積的相關性作了進一步的研究。研究結果顯示大體腫瘤體積、計劃靶體積在發生肺炎與未發生肺炎的患者中有統計學差異，這說明大體腫瘤體積、計劃靶體積對放射性肺炎有影響。相關性研究結果表明V5、V10在發生≥1級放射性肺炎的患者中與大體腫瘤體積、計劃靶體積呈正相關，V20、V30與大體腫瘤體積、計劃靶體積呈正相關，且有統計學意義，說明V5、V10對預測發生≥1級放射性肺炎有一定的臨床價值，這與國內外以前的報道基本一致。我們的研究還顯示，全肺V5、V10預防≥1級放射性肺炎安全劑量閾值為58.32±11.68、41.91±9.42，V20、V30預防≥2級放射性肺炎的安全劑量閾值為27.72±4.61、22.49±3.18。

研究結果表明，利用V5、V10對肺低劑量區體積精確預測輕度急性放射性肺炎，有利于提高NSCLC放射治療效果，挽救許多不能手術治療的NSCLC患者的生命。

[1] 郭化東，曲衛蓉，李廣利，等.非小細胞肺癌伽瑪刀與加速器適形放療效果比較〔J〕.實用醫藥雜志，2013,30(4)：319-320.

[2] 李建彬，范廷勇.非小細胞肺癌適形調強放療研究現狀〔J〕.中國腫瘤,2008,17(5)：370-375.

[3] Dang J,Li G,Lu X,et al.Analysis of related factors associated with radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer treated with three-dimensional conformal radiotherapy〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2010,136(8):1169-1178.

[4] 付和誼,盧 冰,徐冰清,等.Ⅲ+Ⅳ期非小細胞肺癌三維適形放療正常肺V5、V10預測放射性肺損傷前瞻性臨床研究〔J〕.中華放射學雜志，2009,18(6)：439-442.

[5] 張金忠,戈 偉,張園如,等.CT/CT圖像融合用于非小細胞肺癌放射治療對V20及放射性肺炎影響的臨床研究〔J〕.臨床腫瘤學雜志,2011,16(2):154-157.

[6] 崔彥莉,祝淑釵,劉志坤,等.非小細胞肺癌三維適形放射治療后急性放射性肺損傷分析〔J〕.中華放射醫學與防護雜志，2010,30(3)：320-323.

[7] 邢 軍,李建彬,于金明,等.非小細胞肺癌三維適形放疔劑量體積直方圖參數與放射性肺損傷CT分級的關系〔J〕.中華腫瘤雜志，2008,30(9):676-681.

[8] 尹 勇，于金明，邢力剛，劑量體積直方圖參數評估放射性肺損傷的作用〔J〕.中華腫瘤雜志,2003，25(4)：313.

[9] 韓 蕾，盧 冰，付和誼，等.Ⅲ+Ⅳ期非小細胞肺癌三維適形或調強放療中復合指標預測放射性肺炎前瞻性臨床研究〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2010,19(5)：420-424.

[10] Tsujino K，Hiwm S，Endo M，et al.Predictive value of dos-e--volume histogram parameters for predicting radiation pneumonitis after concurrent chemoradiation for lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(1):110-115.

[11] Kong FM，Hayman JA，Griffith KA，et al.Final toxicity results of a radiation -dose escalation study in patients with non—small-cell lung cancer(NSCLC)：predictors for radiation pneumonitis and fibrosis〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Plays，2006,65(4)：1075-1086.

[12] Marks LB．Dosimetrie predictors of radiation-induced lung injury〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54：313-316.

[13] Zhang GG,Ku L,Dilling TJ,et al.Volumetric modulated arc planning for lung stereotactic body radiotherapy using conventional and unflattened photon beams: a dosimetric comparison with 3D technique〔J〕.Radiat Oncol,2011,6:152.

[14] Wang S,Liao Z,Wei X,et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis (TRP) in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with concurrent chemotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT)〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66 (5):1399-1407.

[15] 李臘枚，黃高明，周光華.中央型肺癌應用IMRT和3-DCRT 實現SBRT的劑量學比較〔J〕.湖南師范大學學報(醫學版),2013，10(2)：77-80.

[16] Kumar G,Rawat S,Puri A,et al.Analysis of dose-volume parameters predicting radiation pneumonitis in patients with esophageal cancer treated with 3D-conformal radiation therapy or IMRT〔J〕.Jpn J Radiol,2012,30(1):18-24.