不同劑量吉西他濱維持治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

沈靜俠 王立東 崔慶貴 吳學隊 王淑穎

我國肺癌患者的75%～80%為非小細胞肺癌，該類型肺癌具有惡性程度高、易轉移及易復發等特點，其中半數以上患者發展到ⅢB-Ⅳ期[1-2]。本研究選擇40例晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象，采用不同劑量吉西他濱維持治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2007年1月1日至2012年6月25日間收治的晚期非小細胞肺癌患者40例，均經細胞學或病理組織學檢查確診，且滿足以下條件：①按照國際抗癌聯盟制定TNM 分期標準分為Ⅲ～Ⅳ期；②心電圖正常，血常規、肝腎功能正常；③采用一線化療等綜合治療手段治療后，病情得到一定程度的控制，病情穩定；④取得患者及家屬簽署的知情同意書。按照隨機數字表法將患者分為低劑量組和常規劑量組，低劑量組20例，男性14例，女性6例；年齡41～75歲，中位年齡59.3歲；腺癌12例，鱗癌8例；Ⅲ期13例，Ⅳ期7例。常規劑量組20例，男性12例，女性8例；年齡39～75歲，中位年齡57.3歲；腺癌11例，鱗癌9例；Ⅲ期12例，Ⅳ期8例。兩組患者在性別、年齡、病理分型、TNM分期等方面比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法

患者一線化療方案包括吉西他濱+順鉑、多西他賽+順鉑，部分腺癌患者采用培美曲塞+順鉑。一線方案治療后均采用吉西他濱維持治療。低劑量組：將250 mg/m2吉西他濱加入500 ml生理鹽水，6 h持續延時給藥，第1、8 d，每21 d或28 d為1個療程。常規劑量組：將1 000 mg/m2吉西他濱加入100 ml生理鹽水，30 min靜脈滴注，第1、8 d，每21 d或28 d為1個療程。兩組患者均化療4個療程，在化療過程中均給予恩丹西酮等止吐治療，出現Ⅱ度以上中性粒細胞減少時則給予粒細胞集落刺激因子升白細胞治療，出現血小板減少性出血或Ⅳ度血小板減少時則給予輸注機采血小板治療。

1.3 療效評定

觀察2組患者化療后近期療效和不良反應，參考RECIST標準[3]進行療效評估，完全緩解：所有病灶消失且維.持4周以上；部分緩解：腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積下降>50%且持續4周以上；疾病穩定：腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積下降在0～50%且無新發病灶；疾病進展：腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積增加>25%或出現新發病灶。

1.4 生活質量調查

應用歐洲癌癥治療和研究組織簡體中文版的肺癌專用問卷QLQ-LC13和生活質量調查核心問卷QLQ-C30對患者進行評價。QLQ-LC13包含13個與肺癌相關的癥狀，QLQ-C30包含5個功能子量表、1個總體健康狀況子量表、3個癥狀子量表和6個反映經濟狀況和癥狀的特異性條目。分別于第1個周期前1 d和化療療程結束后第28 d進行測定，記為治療前和治療后的評分。功能量表的得分越高，說明患者的生活質量狀況越好，癥狀量表的得分越高，說明患者的生活質量狀況越差。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 近期療效

4個療程結束后，2組均無完全緩解病例，低劑量組部分緩解、疾病穩定的比例高于常規劑量組，疾病進展的比例低于常規劑量組，但2組間差異無統計學意義，P>0.05，見表1。

2.2 不良反應

觀察4個療程結束后患者的不良反應，發現低劑量組脫發、白細胞下降、腎功能損害、惡心嘔吐的發生率明顯低于常規劑量組，差異具有統計學意義，P<0.05。2組血小板下降、血紅蛋白減少、肝功能損害、靜脈炎、皮疹發生率比較差異無統計學意義，P>0.05，見表2。

表1 不同劑量患者的臨床療效比較(例，%)

表2 兩組不良反應情況比較(例，%)

2.3 調查結果

2組患者治療后的軀體功能、角色功能、認知功能、情感功能、社會功能、整體健康狀況評分均明顯高于治療前，2組患者治療后食欲減退、乏力、氣促、胸痛、咳嗽方面評分均明顯低于治療前，差異具有統計學意義，P<0.05；低劑量組治療后的軀體功能、角色功能、認知功能、情感功能、社會功能、整體健康狀況評分均明顯高于常規劑量組治療后，而食欲減退、乏力、氣促方面評分明顯低于常規劑量組治療后，差異具有統計學意義，P<0.05，見表3。

表3 兩組患者的生活質量情況比較

注：與治療前比較，a為P<0.05；與常規劑量組比較，b為P<0.05。

3 討論

吉西他濱是1種常用于治療晚期非小細胞肺癌的化療藥物，屬于阿糖胞昔類似物，能夠抑制RNA和DNA的合成，引起細胞凋亡，從而發揮抗腫瘤活性的作用。研究報道指出吉西他濱單藥一線治療晚期非小細胞肺癌可明顯改善腫瘤相關癥狀，患者能夠耐受毒性，治療有效率為19.0%～21.1%，1年生存率可高達33%左右，表現出良好的抗腫瘤活性[3]。但是僅僅通過一線治療獲得的療效遠不能達到醫患期待的要求，學者從血液腫瘤治療中得到啟發，提出對一線化療取得疾病控制患者行維持化療的方案。維持化療是指完成既定的化療周期且達到最大的腫瘤緩解療效后再次接受的化療。有關晚期非小細胞肺癌維持化療的Ⅲ期臨床研究顯示患者疾病進展時間得到延長[4]。臨床應用吉西他濱1 000 mg/m2常規劑量，30 min內靜脈滴入，雖然可以取的良好臨床療效，但在不良反應和生活質量方面存在不足。探索合理的維持化療方案對延長患者生存期、減少不良反應及改善生活質量具有非常重要的臨床價值。調整藥物有效劑量，采用最有效的方案作為鞏固治療，以實現療效最優化的目標。

本研究結果說明不同劑量吉西他濱維持治療在療效方面基本相同。林琳等[5]研究顯示吉西他濱低劑量組患者近期有效率為30.9%，總的臨床獲益率為81.8%，而高劑量組分別為28.8%和73.1%。在臨床療效方面本研究與文獻報道基本一致。降低劑量對臨床療效不會產生明顯影響是因為雙氟三磷酸脫氧胞苷是吉西他濱的抗腫瘤活性成分，而脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶決定該成分的生成，血藥濃度為15～20 μmol/L時該酶就達到飽和[6]。藥物動力學研究報道1 000 mg/m2吉西他濱30 min靜脈滴注導致大部分時間血藥濃度超過了脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的飽和濃度[7]。吉西他濱的抗腫瘤活性不會因劑量減少明顯減少，而降低劑量有利于減少患者的不良反應。賞仲兔等[8]研究發現低劑量靜脈滴入吉西他濱聯合順鉑方案治療可提高患者1年生存率，降低白細胞、血小板毒性和惡心、嘔吐發生率。本研究2組患者不良反應結果比較差異具有統計學意義。可見低劑量吉西他濱方案可有效降低不良反應發生率，與文獻報道的相一致。降低不良反應有利于縮短化療的恢復期，順利進行下1個周期的化療。

本研究結果顯示2組患者治療后的生活質量評分明顯優于治療前，低劑量組治療后的軀體、角色、認知、情感、社會這5項功能和整體健康狀況方面優于常規劑量組。低劑量組治療后食欲減退、乏力、氣促評分明顯低于常規劑量組。說明低劑量吉西他濱方案在改善患者生活質量方面優于常規劑量方案。潘輝林等[9]報道低劑量吉西他濱聯合卡鉑治療明顯改善患者在生存質量功能子領域及癥狀子領域的評分。低劑量吉西他濱的應用降低白細胞減少率，減輕惡心嘔吐等消化道癥狀，使患者耐受性較好，有利于縮短化療恢復期，從而順利進行下一周期的治療。減少吉西他濱的應用劑量也能從減少患者的治療費用和減輕經濟負擔方面，改善患者心理狀態。

[1] 王亞帝,哈敏文,安煜致,等.單藥吉西他濱治療老年晚期非小細胞肺癌療效觀察〔J〕.腫瘤防治研究,2011,38(6):698-700.

[2] 雷 琳,黃亞平,張凌云,等.奈達鉑聯合吉西他濱治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2013,28(2):166-167,192.

[3] 肖正紅,張 敏,王春燕,等.吉西他濱聯合奧沙利鉑治療老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2011,26(6):655-656.

[4] 凌華晃,李 濤,曾 湖,等.低劑量非鉑類聯合化療治療老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察〔J〕.現代腫瘤醫學,2013,21(8):1757-1759.

[5] 林 琳,哈敏文.低劑量延時輸注吉西他濱維持治療晚期非小細胞肺癌臨床分析〔J〕.中國醫科大學學報,2012,41(2):184-185.

[6] 梁善斌.低劑量吉西他濱在晚期非小細胞肺癌中的應用效果觀察與分析〔J〕.河北醫學,2012,18(7):958-961.

[7] 林 琳,張湘茹,李峻嶺,等.吉西他濱劑量對GP方案一線治療晚期非小細胞肺癌的影響〔J〕.山東醫藥,2010,50(24):23-25.

[8] 賞仲兔,陳尚武.低劑量延時靜脈滴入吉西他濱聯合順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2010,17(19):1568-1570.

[9] 潘輝林,黃 巖,宋慧勝,等.低劑量吉西他濱聯合卡鉑對晚期非小細胞肺癌患者生活質量的影響〔J〕.臨床肺科雜志,2010,15(3):346-348.