卡鉑新輔助動脈化療聯合瘤內注射力爾凡治療晚期宮頸癌的臨床觀察

宋建平

宮頸癌是1種常見的婦科惡性腫瘤，主要的治療方法為手術和放療，早期多采用手術治療，中、晚期以放射治療居多。近年來，隨著新輔助化療及生物治療在臨床上的應用，宮頸癌的臨床療效及生存率得到較大的提高[1]。2000年1月2008年6月我院收治168例晚期宮頸癌患者，隨機分為2組，分別采用新輔助化療聯合瘤內注射力爾凡和新輔助化療治療，觀察2組治療晚期宮頸癌的臨床療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2000年1月至2008年6月在我院就診的168例晚期宮頸癌患者，隨機分為觀察組和對照組，各84例，2組患者均符合國際婦產科聯盟( FIGO )臨床分期標準[2]。觀察組Ⅱ b期46例(54.8%)，中位年齡49歲；Ⅲ期33例(40.2%)，其中Ⅲa期23例，Ⅲb期10例，中位年齡46歲；Ⅳa期5例(6.0%)，中位年齡53歲。對照組Ⅱ b期48例(54.8%)，中位年齡50歲；Ⅲ期30例(40.2%)，其中Ⅲa期21例，Ⅲb期9例，中位年齡45歲；Ⅳa期6例(6.0%)，中位年齡54歲。2組患者病情差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均無化療藥物及力爾凡禁忌證。

1.2 治療方法

對照組：采用卡鉑新輔助化療治療。治療前肝、腎功能檢查，心電圖、心肺功能檢查均正常，WBC> 4×109/L，PLT>100×109/L。術前化療均于局部麻醉下腹壁，切開腹壁剝離腹膜外脂肪，充分顯露腹壁下動脈，沿該動脈將導管插入深約24 cm的腹主動脈、髂外動脈、髂總動脈交匯處，確定導管經過髂外動脈后雙重結扎血管和導管，用抗凝藥封管。導管保留至化療2個療程結束后拔出，化療時將藥物緩慢注入導管。注藥前先用壓脈帶阻斷雙大腿根部的股動脈血流，阻斷20～30 min，有助于藥物充分進入髂內動脈供血區，注藥后栓塞子宮動脈，并用抗凝藥物封管?；煼桨笧榭ㄣK400 mg/m2，4周1次；絲裂霉素C(MMC)10 mg /m2，每周1次；長春新堿(VCR)1 mg /m2，每周1次；1個月為1個療程，共化療2個療程，療程間隔10～15 d。觀察組：在對照組基礎上每天給予瘤體局部注射力爾凡5 mg，1個月為1個療程，共化療2個療程。化療結束后2周行宮頸癌根治術、盆腔淋巴結清掃術。術后根據病理檢查結果如切緣有癌或深肌層浸潤、淋巴結轉移，則給予鞏固化療或放療。

1.3 療效評定標準

根據國際抗癌聯盟標準[2]，腫瘤消退標準： 完全緩解(CR)為腫瘤全部消失；部分緩解(PR)為腫瘤縮小>50%；好轉(MR)為腫瘤縮小25%～50%；穩定(SD)為腫瘤縮小或增大≤25%，且不出現新病灶；進展(PD)為腫瘤增大>25%或治療期間出現新病灶。有效為CR+PR+MR，無效SD+PD。毒副作用參考WHO的抗癌藥物急性、亞急性毒性評定標準執行，分為5度：0度為無反應、Ⅰ度為輕度反應、Ⅱ度為中度可耐受、Ⅲ度為中度無法耐受、Ⅳ度為嚴重并發癥[3]。

1.4 統計學處理

計數資料用百分比表示，采用卡方χ2檢驗，采用SPSS 17.0統計學軟件處理。

2 結果

2.1 2組腫瘤消退情況

觀察組Ⅱb期、Ⅲ期有效率分別為87.0%、84.8%，均相應地高于對照組68.8%、63.3%，差異具有統計學意義(χ2=4.488，P=0.020；χ2=8.839，P=0.040)，Ⅳa期患者例數較少，無法進行統計學分析。觀察組Ⅱb期～Ⅳa期總有效率為84.5%(71/84)，對照組為64.3%(54/84)，2組比較差異具有統計學意義(χ2=9.033，P=0.000)。見表1。

表1 2組腫瘤消退情況/例

2.2 化療不良反應

觀察組主要為胃腸道反應(食欲下降、惡心)、骨髓抑制(白細胞、血小板下降)、發熱。其中骨髓抑制12例(14.3%)中11例Ⅰ度，1例Ⅱ度；胃腸道反應40例(47.6%)，均為Ⅰ度；脫發30例(35.7%)中27例Ⅰ度，3例Ⅱ度；神經毒性1例(1.2%)為Ⅰ度；發熱35例(41.7%)均為Ⅰ度。對照組主要為胃腸道反應、骨髓抑制，其中骨髓抑制24例(28.6%)中18例Ⅰ度，4例Ⅱ度，2例Ⅲ度；胃腸道反應43(51.2%)中30例Ⅰ度，10例Ⅱ度，3例Ⅲ度；脫發49(58.3%)，其中45例Ⅰ度，4例Ⅱ度；神經毒性5例(6.0%)，其中4例Ⅰ度，1例Ⅱ度。骨髓抑制患者均經G-CSF、促血小板生成因子處理后好轉；絕大部分有胃腸道反應的患者經自行調整飲食緩解；脫發患者不做處理，2～3個月后逐漸恢復；神經毒性患者對癥處理后好轉。所有患者均無過敏反應及因化療致死現象發生。

2.3 手術情況及病理

2組患者均于化療2周后行宮頸癌根治術、盆腔淋巴結清掃術。觀察組2例、對照組1例保留一側卵巢并行卵巢懸吊術，手術過程較順利。觀察組2例、對照組8例術后病理檢查見陰道切緣癌組織浸潤，手術切除率分別為97.6%(82/84)、90.5%(76/84)，差異有統計學意義(χ2=3.828，P=0.040)；盆腔淋巴結轉移觀察組1例、對照組8例，轉移率分別為1.2%(1/84)、8.3%(7/84)，差異有統計學意義(χ2=7.725，P=0.030)。

2.4 2組患者5年生存率情況

觀察組Ⅱ b期患者5年生存率為87.0%(40/46)，對照組為75.0%(36/48)，差異無統計學意義(χ2=2.169，P=0.141)；觀察組Ⅲ期患者5年生存率為75.8%(25/33)，對照組為66.7%(20/30)，差異無統計學意義(χ2=0.636，P=0.425)；觀察組1例Ⅳa期患者存活5年2個月，對照組Ⅳa期患者存活期均低于4年。

3 討論

3.1 卡鉑新輔助化療聯合瘤內注射力爾凡治療晚期宮頸癌臨床療效

一直以來，晚期宮頸癌的治療方法以放療為主。上世紀80年代，有學者開始采用新輔助化療(NACT)治療晚期宮頸癌，取得了良好的效果。以順鉑為基礎的NACT聯合放療或手術治療宮頸癌，明顯提高了腫瘤緩解率及患者的生存率，其明顯優勢已有許多臨床研究證實[4-5]。因此，近年來有研究者采用以順鉑為基礎的NACT聯合放療治療晚期和局部巨大宮頸癌，5年生存率較單純放療提高了12%；采用NACT聯合子宮廣泛切除術治療，5年生存率較單純放療提高了15%[6-7]。卡鉑的抗腫瘤活性及組織分布與順鉑相似，但其不良反應較小。據報道，采用卡鉑新輔助動脈化療聯合放療或宮頸癌根治術，可提高近期緩解率，因此指出以卡鉑為基礎的動脈化療聯合根治術是治療局部晚期尤其Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌的1種較好的治療方法[8]。隨著人們對腫瘤的認識的加深，生物治療在腫瘤治療領域進展較快，目前已成為繼手術、放療、化療之后的重要治療方法，其可聯合其他療法治療宮頸癌，具有較好的增效減毒功效。目前生物治療應用最廣的是力爾凡，其是由溶血性鏈球菌株經深層發酵提煉而成，含有α-甘露聚糖多肽類物質和高溶血性鏈球菌素S復含物(SLS)，可抑制多種癌細胞的增殖，直接作用于癌細胞的染色體，使之斷裂，從而破壞癌細胞DNA；可激活P53基因，提高癌細胞DNA-甲基化酶活性及抑制DNA-聚合酶活性來促使癌細胞凋亡。另外力爾凡還可明顯增強機體免疫功能，活化T-細胞、巨噬細胞及NK細胞，誘導分泌INF，IL-2和腫瘤壞死因子等間接抑制癌細胞增殖[9]。

由于晚期子宮頸癌患者免疫功能低下，T-細胞亞群比例失調，而化療進一步降低了患者機體免疫功能，從而易導致癌細胞的轉移和復發。同時晚期子宮頸癌瘤體較大，瘤體內部供氧不足，單純NACT的療效并不能令人滿意。因此如何盡快縮小腫瘤體積，改善宮旁浸潤程度，降低分期至可手術的期別，以提高手術切除率，消滅微轉移，提高患者生存質量尤為重要。力爾凡通常的給藥途徑是經皮或肌肉注射，進入血循環后激活全身免疫系統而發揮作用。由于腫瘤的治療需要大量活化免疫細胞，但經皮或肌肉注射激活的免疫細胞分布于全身，腫瘤局部的數量明顯不足以清除大的瘤體，且力爾凡半衰期短，血中有效藥物濃度維持時間較短，如增加藥物劑量則不良反應發生風險亦增加。本研究采用以卡鉑為基礎的動脈化療聯合瘤內注射力爾凡治療晚期宮頸癌，一方面通過力爾凡降低化療藥物產生的不良反應，另一方面是在瘤體內局部給藥，藥物可直接作用于腫瘤細胞，因此可發揮2種治療方法的優勢及協同作用以最大限度地提高臨床療效。本研究結果顯示，觀察組總有效率及Ⅱb期、Ⅲ期的有效率較對照組明顯提高，提示瘤內局部注射力爾凡可加快殺滅瘤體內癌細胞，提高腫瘤的完全緩解率，有利于手術順利進行，提高了手術切除率及降低了癌細胞轉移率，一定程度提高了患者5年生存期率。由于Ⅳa期病例較少，無法進行統計學分析，因此卡鉑為基礎的動脈化療聯合瘤內注射力爾凡治療Ⅳa期宮頸癌需待大樣本進行研究探討其臨床療效。

3.2 卡鉑新輔助化療聯合瘤內注射力爾凡治療晚期宮頸癌的不良反應

力爾凡具有保護骨髓系統的作用，能有效降低化療藥物對白細胞和血小板的殺傷作用，同時通過刺激骨髓造血干細胞的增殖與釋放，提高外周血白細胞、血小板的作用[10]。本研究結果顯示，觀察組骨髓抑制不良反應病例較對照組少且分度較低，證實了力爾凡對骨髓系統具有保護作用，同時一定程度減少了化療導致的脫發、神經毒性等發生。但由于力爾凡通過激活患者的抗癌體系以達到抑制癌細胞增殖的作用，而抗癌體系被激活及有效啟動時均會導致患者機體發熱。因此本研究觀察組有41.7%患者出現3～5天一過性發熱現象，體溫約39 ℃，且在治療過程中發現，療效較佳的患者中發熱患者占絕大多數，而不發熱患者僅占20%，提示發熱反應與療效存在密切關系。力爾凡的發熱一般為一過性發熱，無需特殊處理。

綜上所述，卡鉑新輔助化療聯合瘤內注射力爾凡治療晚期宮頸癌，可明顯提高腫瘤消退率，提高手術切除率，同時降低不良反應及腫瘤轉移率，提高了患者遠期生存率，值得臨床推廣。

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