初治結腸癌合并骨髓增生異常綜合征1例

張俊美 王 暢 王軼卓 姚 程

(吉林大學第一醫院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

臨床工作中經常見到惡性腫瘤放療、化療后繼發二重腫瘤的病例，而初治結腸癌合并骨髓增生異常綜合征(MDS)的病例十分罕見，查閱國內外文獻均無相關報道。現將我院收治的1例初治結腸癌合并MDS病例報道如下。

1 臨床資料

1.1病例資料 患者，男，62歲，因腹痛腹脹3個月于2012年3月13日入院，行腸鏡、結腸二期增強CT等相關檢查診斷為結腸癌。 患者術前血常規顯示白細胞、中性粒細胞、紅細胞絕對值均略低于正常，未給予特殊處置。2012年3月16日于我院胃腸外科全麻下行結腸癌根治術，結合術后病理明確診斷為結腸中分化管狀腺癌(T3N0M0)。術后為行輔助化療入腫瘤中心，化療前血常規顯示粒細胞缺乏，遂進一步行骨髓涂片、活檢、染色體等檢查，最終確診為T3N0M0合并MDS-RAEBⅡ。

1.2實驗室檢查 腸鏡(圖1)：進鏡至距肛緣約70 cm結腸肝曲進升結腸見一處不規則隆起型腫物，大小約6×5 cm2，表面凹凸不平，質脆易出血，管腔變形狹窄，內鏡不能通過。提示：結腸腫物。病理：〔升結腸〕絨毛狀管狀腺瘤，癌變。術前結腸二期增強CT：結腸肝曲及鄰近升結腸占位性病變，大小約6.5×5 cm2，增強掃描可見強化，考慮結腸癌，伴腸周多發淋巴結略大，大小約0.3～0.8 cm，CT表現符合T3N2M0(圖2A)。術后病理(圖3)：〔升結腸〕中分化管狀腺癌，侵及漿膜下結締組織，脈管及神經未見癌侵及，兩切緣未見癌，網膜未見癌，腸系膜淋巴結未見癌轉移。pT3N0。免疫組化：Ki67(+60%) P53(+40%)。骨髓涂片(圖4)：骨髓有核細胞增生活躍；粒系占74%，原始細胞分布不均，占12%，偶見Auer小體，中晚階段細胞比例增多，部分核漿發育不平衡，輕度巨幼變；紅系占10%，以中、晚紅為主，成熟紅細胞大小不等；全片找到巨核細胞11個，血小板散在，成簇易見；POX染色，21%陽性。診斷意見：考慮MDS-RAEBⅡ。骨髓活檢(圖5)：骨髓有核細胞增生減低，原始細胞易見。染色體為46XY(圖6)。AML1-ETO mRNA陰性。HLA-DR15陰性。復查結腸二期增強CT(圖2B)：右半結腸缺如，增強掃描未見明顯異常強化。術前血常規：白細胞2.9×109/L，中性粒細胞絕對值1.3×109/L，紅細胞3.69×1012/L，血紅蛋白75 g/L，血小板309×109/L。化療前血常規：白細胞 1.2×109/L，中性粒細胞絕對值0.19×109/L，紅細胞4.69×109/L，血紅蛋白106 g/L，血小板103×109/L。治療后復查血常規：白細胞3.5×109/L，中性粒細胞絕對值2.46×109/L，紅細胞3.41×109/L，血紅蛋白87 g/L，血小板80×109/L。

圖1 結腸鏡

A B

圖3 手術送檢病理(HE，×200)

圖4 骨髓涂片

圖5 骨髓活檢

圖6 染色體

1.3治療經過及療效 患者明確診斷為T3N0M0合并MDS-RAEBⅡ。患者MDS以粒系細胞減少為主，原始細胞占12%，染色體正常，IPSS預后評分為1.5分，屬中危-2組。患者年齡偏大，不適宜骨髓移植(BMT)，綜合考慮給予地西他濱(20mg/m2d1～5)聯合生物免疫治療(CIK+γδT+NK+γβT)3個療程，兼顧MDS及結腸癌。于2012年7月24日復查結腸二期增強CT顯示結腸癌術后未見明顯復發、轉移，血常規顯示粒系造血較前好轉，以后患者未再復診。

2 討 論

結腸癌患者常由于腫瘤消耗導致貧血，可能會忽視一些患者的血常規異常，而進行經驗性治療。比較該患者術前及術后化療前血常規可看出，僅4 w內疾病進展迅速。結腸癌合并MDS非常罕見，且MDS-RAEBⅡ預后差，中位生存期僅12個月〔1〕，若及早發現疾病，及時進行治療，可能延長患者生存期。

惡性腫瘤侵犯骨髓時，骨髓正常結構破壞，使尚未成熟的造血細胞進入血液循環；侵犯骨髓的瘤細胞還可以產生集落刺激因子直接刺激骨髓造血細胞異常增生、分化、釋放〔2〕。因此，惡性腫瘤合并外周血含幼稚細胞或存在骨髓病態造血時不能輕易診斷為血液系統疾病，應行系統檢查以除外骨髓轉移所致骨髓造血異常的可能性。結腸癌及MDS均存在上皮鈣黏素基因(CDHI)，CDHI啟動子區的CpG島發生高甲基化可能導致該抑癌基因轉錄沉默，與結腸癌分化程度及轉移密切相關〔3〕。

CDHI基因是MDS中特征性出現的高度甲基化基因〔4〕。Solomon等〔5〕研究發現，39%的MDS患者骨髓CDHl基因甲基化呈陽性，且CDHI基因甲基化水平與原始細胞、IPSS危險度分型有顯著相關性。結腸癌與MDS也均存在RAS原癌基因家族突變，導致細胞的惡性轉化、惡性腫瘤的發生。相關研究〔6〕發現K-ras基因突變使其下游的促分裂素原活化蛋白激酶通路激活，引起腫瘤細胞侵襲和轉移〔6〕。且K-ras基因突變與否可以指導結腸癌的分子靶向藥物-西妥昔單抗的應用。目前研究發現部分病人對西妥昔單抗原發性耐藥，該原發性耐藥與K-ras基因突變有密切關聯〔7〕。

RAS基因突變是MDS患者中原癌基因變異的常見類型。RAS癌基因產物P21蛋白的持續激活引起細胞生長信號的不斷傳遞，進而造成細胞生長、分化調節紊亂，最終誘導細胞的惡性轉化〔8〕。國外相關研究報道，約30%的MDS患者存在RAS基因突變，且這部分患者預后較差，容易發展為急性髓系白血病〔9〕。

綜上，結腸癌與MDS的發病機制可能存在關聯，期望能從個例中探索共性，揭示其中可能共存的機制。

3 參考文獻

1章 艷，周 民，陳 濤.骨髓增生異常綜合征國際預后積分系統與生存期的研究〔J〕.實用臨床醫藥雜志,2010；14(15)：123-4.

2付尚志,吳 雷，李萬平. 惡性腫瘤類白血病反應14例臨床分析〔J〕. 臨床軍醫學雜志,2009；37(6)：1141-2.

3李 臣,董 堅，陳明清，等.上皮鈣黏素1基因啟動子甲基化對結腸癌上皮鈣黏素和β.連接素表達的影響〔J〕. 中華胃腸外科雜志，2011；14(7):538-41.

4王玉春,耿素霞,杜 欣. 實時定量PCR檢測骨髓增生異常綜合征患者多個基因甲基化水平〔J〕. 中華血液學雜志,2011；32(4):254-8.

5Solomon PR,Munimjan AK,Tsuchida N.Promoter hypermethylation analysis in myelodysplastic syndromes：diagnostic & prognostic implication〔J〕.Indian J Med Res,2008；127：52-7.

6沈永奇,馮獻斌. 結直腸癌K-ras基因的研究進展〔J〕.醫學綜述,2011；17(13):1954-7.

7吳 軍,計 駿，張 俊，等.結腸癌K-ras突變與對西妥昔單抗耐藥的實驗研究〔J〕.外科理論與實踐,2009；14(4):396-402.

8張朝霞,王天有. 骨髓增生異常綜合征相關基因研究進展〔J〕.中國小兒血液與腫瘤雜志，2011；16(2):89-92.

9Dicker F,Haferlach C，Sundermann J，etal.Mutation analysis for RUNXI，MLL-PTD,FLT3-ITD,NPMl and NRAS in 269 patients with MDS or secondary AML〔J〕.Leukemia，2010；24(8):1528-532.