N-端腦鈉肽前體在老年乳腺癌患者術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療早期監(jiān)測(cè)中的意義

張 寧 鄭麗華 鄭金秀 孔 雁 孫芳毅 張思潔

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050011)

目前乳腺癌死亡率居于婦女惡性腫瘤第一位〔1〕。乳腺癌的治療目前仍是以化療為主，但多數(shù)抗腫瘤藥物具有不同程度的心臟毒性，是影響化療進(jìn)行的主要因素。早期監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物心臟毒性將有助于早期發(fā)現(xiàn)及避免發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是由心肌細(xì)胞合成并最早釋放出來的天然激素，是心功能敏感且客觀可靠的標(biāo)志物，能更靈敏的反映心臟功能的狀態(tài)和變化，尤其是在早期診斷中。研究表明在10年中的隨訪調(diào)查中66～70歲的老年女性患者在化療過程中應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物時(shí)充血性心力衰竭的發(fā)生率大大提高〔2〕。因此研究應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物老年乳腺癌患者化療過程中心肌功能敏感指標(biāo)不僅可以為治療提供依據(jù)還可以預(yù)防心臟功能受損。本文旨在探討NT-proBNP在老年乳腺癌患者術(shù)后化療中應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物的早期監(jiān)測(cè)及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年6月至2012年5月我院腫瘤內(nèi)科住院的女性乳腺癌術(shù)后患者50例，年齡60～81(平均66.5)歲，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重心功能不全者；(2)急性心肌梗死患者；(3)嚴(yán)重心律失常。

1.2方法

1.2.1心電圖監(jiān)測(cè) 化療前，化療后第1個(gè)療程、化療中(第2個(gè)療程結(jié)束)，化療結(jié)束，采用12導(dǎo)聯(lián)心電圖，觀察指標(biāo)：竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩、R波低電壓、T波低平、ST段抬高、ST段下移、QT間期延長(zhǎng)、房性早搏(PAC)、室性早搏(PVC)、房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)、右束支傳導(dǎo)阻滯(RBBB)的情況。

1.2.2測(cè)量NT-proBNP 所有患者化療前，化療后第1個(gè)療程、化療中，化療結(jié)束4次監(jiān)測(cè)NT-proBNP。抽血前靜息15 min，固定采血體位。采用塑料試管選擇血清(EDTA抗凝)，1 h內(nèi)送檢、檢測(cè)。NT-proBNP只有1個(gè)抗體及標(biāo)準(zhǔn)品來源(Roche)，其分析采用羅氏全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。

1.2.3超聲心動(dòng)圖 化療前，化療后第1個(gè)療程、化療中，化療結(jié)束4次檢查超聲心動(dòng)圖。重點(diǎn)記錄：LVEF、E/A值、DT間期(ms)、IVRT間期(ms)、QTc間期(ms)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1化療過程中心電圖改變 50例老年乳腺癌患者化療前心電圖未見明顯異常。接受化療1個(gè)療程后、療程中、療程結(jié)束后分別有30例、21例、18例患者出現(xiàn)心電圖異常。化療后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，心電圖異常的發(fā)生率有漸下降趨勢(shì)，異常主要有竇性心動(dòng)過緩、T 波低平、ST 段下降、QT 間期延長(zhǎng)(見表1)。

表1 12導(dǎo)聯(lián)心電圖的變化(n)

2.2N-proBNP結(jié)果 隨著化療療程的進(jìn)展，NT-proBNP的值逐漸上升，化療前與化療第一療程結(jié)束后即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(200.1±19.45)pg/ml vs (70.1±12.22)pg/ml,P<0.05)〕，療程結(jié)束后與化療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(360.4±23.23)pg/ml vs(290.5±17.61)pg/ml，P<0.01〕。

2.3超聲心動(dòng)圖改變 化療療程中LVEF值測(cè)定逐漸下降，可見蒽環(huán)類化療藥對(duì)心肌細(xì)胞有損傷作用。結(jié)果顯示化療前與化療結(jié)束后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各組與化療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 超聲心動(dòng)圖在各個(gè)化療期的變化

3 討 論

老年乳腺癌患者的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。老年患者心功能逐漸下降，在化療過程中，或者化療結(jié)束時(shí)，有不少患者發(fā)生心功能異常，導(dǎo)致化療終止，并且因化療導(dǎo)致間接心力衰竭而死亡的病例亦不少見。蒽環(huán)類為乳腺癌化療中常用藥，被認(rèn)為是治療乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，它在可以延長(zhǎng)患者壽命、提高總的存活率，但是蒽環(huán)類的心肌毒性較大〔3〕。目前蒽環(huán)類致心衰的機(jī)制還不十分清楚，可能與氧化應(yīng)激、鐵代謝失衡、細(xì)胞凋亡等有密切關(guān)系〔4〕。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性表現(xiàn)在急性心臟毒性和慢性充血性心力衰竭。蒽環(huán)類導(dǎo)致急性和慢性心臟毒性主要表現(xiàn)在心律失常、ST段改變、傳導(dǎo)阻滯、QRS波增寬等〔5〕。本研究在老年女性乳腺癌患者中應(yīng)用含蒽環(huán)類的化療方案，心電圖異常的發(fā)生率較其他作者報(bào)道均高，與本組患者均為老年患者，冠心病及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率較高，冠脈供血不足，影響竇房結(jié)，房室結(jié)等傳導(dǎo)系統(tǒng)功能有關(guān)。

BNP前體是由心室分泌的，隨著心室壓力和容量的增加而增高，分為NT-proBNP和生物活性BNP。NT-proBNP與BNP均可以反應(yīng)代償性慢性心衰和急性心衰。當(dāng)NT-proBNP與BNP(NT-proBNP<300 pg/ml,或BNP<100 pg/ml)值較低時(shí)可以95%排除代償性慢性心衰〔6〕。當(dāng)值較高(NT-proBNP>2 000 pg/ml,或BNP>100 pg/ml)時(shí)在老年心力衰竭患者中則有非常差的預(yù)后〔7〕。NT-proBNP與BNP相比，血液中釋放最早，與腎小球?yàn)V過率沒有關(guān)系〔8〕，因此清除較慢，可累積較高的濃度，半衰期更長(zhǎng)，更穩(wěn)定，標(biāo)本可以存放，既可以中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，也可以床邊檢測(cè)，其濃度可反映短暫時(shí)間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，并且水平隨心肌損傷程度加重而升高，研究表明NT-proBNP在診斷輕微的收縮或者舒張期心力衰竭以及無癥狀性左室功能異常比較有優(yōu)勢(shì)〔9〕。因此更能反映BNP通路的激活，可以替代BNP用于臨床和實(shí)驗(yàn)中診斷心衰〔10〕，NT-proBNP更能靈敏地反映心臟功能的狀態(tài)和變化，尤其是在早期診斷中。NT-proBNP診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93%和95%，并且可以預(yù)測(cè)心血管的預(yù)后〔11，12〕。

LVEF是最常用于心臟功能的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段，由于心臟的代償能力的影響，常不能代表真實(shí)的心臟功能，在早期診斷中其缺乏敏感與特異性。從本文結(jié)果中可以看出隨著長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用化療藥物，化療結(jié)束后與化療前相比具有意義。

本組老年女性患者中NT-proBNP測(cè)量結(jié)果顯示在化療過程中其變化最先出現(xiàn)，化療第一療程結(jié)束、療程中及療程結(jié)束后與化療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LVEF的監(jiān)測(cè)滯后于NT-proBNP的變化，結(jié)合NT-proBNP比BNP更好的應(yīng)用特點(diǎn)，用其作為化療過程的早期監(jiān)測(cè)的敏感指標(biāo)，尤其是在老年女性乳腺癌化療的患者中更具有敏感性與特異性。因此，在化療同時(shí)監(jiān)測(cè)心臟功能，以NT-proBNP作為指標(biāo)，對(duì)于保護(hù)患者的心肌細(xì)胞、維持心臟功能以及對(duì)于患者的預(yù)后有重要指導(dǎo)意義。

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