吡格列酮聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者胰島素抵抗及脂肪細胞因子水平的影響

李鴻娟 張東輝 劉海津

(新鄉市第二人民醫院內分泌科，河南 新鄉 453000)

2型糖尿病(T2DM)是一種常見的慢性疾病，約占糖尿病患者的90%以上〔1〕。胰島素抵抗被認為是T2DM發病的中心環節，國外有研究〔2〕報道，約有92%的T2DM患者存在不同程度的胰島素抵抗，且貫穿于T2DM發生和發展的全過程。因此T2DM的治療應在血糖控制的基礎上重視保護患者胰島細胞功能。吡格列酮和二甲雙胍是臨床上常用的兩種降糖藥物，可以通過不同途徑改善胰島素抵抗〔3〕。我院應用吡格列酮聯合二甲雙胍治療T2DM取得了較好的療效，本文旨在探討吡格列酮聯合二甲雙胍對患者胰島素抵抗及脂肪細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 我院2012年1月至2013年3月收治的T2DM患者72例，診斷標準參照1999年WHO糖尿病診斷分型標準〔4〕，所有患者經過固定劑量磺酰脲類或α糖苷酶抑制劑治療4 w以上血糖控制不理想〔糖化血紅蛋白(HbA1c)>7.0%〕，存在胰島素不敏感或敏感性降低，且未用胰島素治療。72例患者被隨機分為研究組和對照組，研究組36例，男21例，女15例，年齡60～80〔平均(72.7±6.8)〕歲，體重指數(BMI)22～26 kg/m2，平均(24.5±1.7)kg/m2，空腹血糖(FPG)7.8～14.0 mmol/L，平均(10.1±1.8)mmol/L，HbA1c>7.0%，平均(9.0±1.1)%。對照組36例，男22例，女14例，年齡60～80〔平均(72.2±6.5)〕歲，BMI 22～26 kg/m2，平均(24.2±1.8)kg/m2，FPG 7.8～14.0 mmol/L，平均(10.2±1.7)mmol/L，HbA1c>7.0%，平均(8.8±1.2)%。所有患者排除心、腦、肝、腎等臟器功能障礙、感染、酮癥酸中毒等并發癥。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者盡量保持穩定的飲食和適當的運動量，對照組患者早餐后口服二甲雙胍(貴州天安藥業股份有限公司生產，批號：國藥準字H52020960，規格0.25 g)500 mg，晚餐后口服二甲雙胍500 mg，觀察組患者早餐后口服鹽酸吡格列酮(杭州中美華東制藥有限公司生產，批號：國藥準字H20050500，規格15 mg)30 mg，二甲雙胍250 mg，晚餐后口服二甲雙胍500 mg。用藥1個月后根據患者血糖情況調節用藥量，治療6個月。

1.3觀察指標 治療前后測量患者身高、體重，計算BMI，觀察兩組患者治療前后FPG、餐后2 h血糖(2 hPBG)、HbA1c、空腹胰島素(F-INS)，并計算胰島素抵抗指數(Homa IR)，Homa IR= FPG×F-INS/22.5〔5〕。血糖測定應用葡萄糖氧化酶法，HbA1c測定應用低壓液相法，F-INS測定應用化學發光法。并應用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢驗兩組治療前后血漿瘦素和脂聯素水平。

1.4統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血糖控制及胰島素抵抗情況比較 治療后兩組患者FPG、2 h PBG、HbAlc和Homa IR均顯著降低，F-INS顯著升高(均P<0.05)；治療后研究組2 h PBG、HbAlc和Homa IR顯著低于對照組，F-INS顯著高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖控制情況及胰島素抵抗情況比較

2.2兩組患者治療前后血清瘦素、脂聯素水平比較 治療前兩組瘦素和脂聯素比較無統計學差異(均P>0.05)，治療結束后兩組患者血清瘦素均顯著降低，血清脂聯素顯著升高(均P<0.05)，研究組血清瘦素顯著低于對照組，血清脂聯素顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清瘦素、脂聯素水平比較

2.3兩組不良反應比較 治療期間研究組出現2例水腫，1例惡心，對照組出現2例胃部不適，經調整劑量后癥狀消失。

3 討 論

目前研究表明，T2DM主要存在3種代謝異常：胰島β細胞分泌胰島素障礙；外周組織(主要是肌肉、脂肪和肝)對胰島素的抵抗；肝臟糖輸出增加〔6〕。胰島素抵抗早于糖尿病發病而出現。Geerts等〔7〕研究發現83%～92%的T2DM患者存在不同程度的胰島素抵抗，而從糖耐量正常到糖耐量受損，再到T2DM患者Homa IR逐漸加重。因此，在T2DM的治療中應在血糖控制的基礎上重視保護患者胰島細胞功能，減輕患者胰島素抵抗。

二甲雙胍是臨床上常用的口服降糖藥物，它可以通過延緩葡萄糖的吸收，抑制肝、腎過度的糖原異生，起到降低血糖的作用。研究〔8〕表明，二甲雙胍可以通過增加細胞表面胰島素受體數目，從而提高外周組織對胰島素的敏感性，增加外周組織對葡萄糖的應用，改善T2DM患者胰島素抵抗現象。而吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，該藥物主要通過激活過氧化物酶增殖體激活受體(PPARγ)〔9〕，提高外周組織的葡萄糖代謝，具有很高的胰島素增敏作用，可以有效改善患者胰島素抵抗作用。本研究結果表明吡格列酮聯合二甲雙胍治療T2DM療效優于單獨應用二甲雙胍治療，其原因主要為吡格列酮和二甲雙胍改善胰島素敏感性的機制不同，兩者聯合應用可以起到協同作用。

瘦素和脂聯素主要由脂肪組織分泌〔10〕，而脂肪組織是特殊的內分泌細胞，其產生的多種細胞因子是胰島素抵抗形成的重要環節。目前研究表明，瘦素與肥胖、CHD、糖尿病等有密切關系〔11，12〕。而動物實驗證實瘦素缺乏會導致肥胖和胰島素抵抗，在糖尿病前期患者往往伴有高瘦素血癥〔13〕。本研究表明二甲雙胍和吡格列酮可以通過調節T2DM患者瘦素和脂聯素水平，改善患者體內代謝平衡，而T2DM患者瘦素和脂聯素失調可能是糖尿病發病和胰島素抵抗的重要原因之一。另外吡格列酮聯合二甲雙胍對患者瘦素和脂聯素水平改善有更好的作用。

綜上，吡格列酮聯合二甲雙胍治療可以有效調節T2DM患者瘦素和脂聯素水平，進一步改善患者胰島素抵抗。

4 參考文獻

1趙東波，何 揚，孫 遼，等.厄貝沙坦聯合吡格列酮對糖尿病腎病尿VEGF水平的影響〔J〕.現代生物醫學進展，2012；12(24)：4714-7.

2羅建華，李占偉，黃 海，等.吡格列酮預防非肥胖糖尿病鼠胰島β細胞凋亡的機制研究〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2012；28(6)：467-71.

3Nakano K，Hasegawa G，Fukui M，etal.Effect of pioglitazone on various parameters of insulin resistance including lipoprotein subclass according to partide size by a gel-permeation high-performance liquid chromatography in newly diagnosed patients with type 2 diabetes〔J〕.Endocr J，2010；57(5)：423-30.

4呂文山，董硯虎，錢榮立.糖尿病的診斷和分型〔J〕.中國糖尿病雜志，2000；8(1)：60-1.

5羅靜思，夏 寧.羅格列酮與胰島素信號傳遞中的IRS-2、FOXO1及胰島素抵抗關系的研究進展〔J〕.廣西醫學，2010；32(5)：592-5.

6戚 筠，楊 楊.吡格列酮聯用二甲雙胍對新發2型糖尿病Fins、HOMA-IR和ISI指標的影響〔J〕.中國現代藥物應用，2013；7(8)：101-2.

7Geerts BF，van Dongen MG，Flameling B，etal.Hydrolyzed casein decreases postprandial glucose concentrations in T2DM patients irrespective of leucine content〔J〕.J Diet Suppl，2011；8(3)：280-92.

8羅建華，李占偉，黃 海，等.吡格列酮對非肥胖糖尿病小鼠脾細胞分化的調節機制〔J〕.廣東醫學，2013；34(3)：349-51.

9孟 梅，馬維青，陶存武，等.肥胖初發2型糖尿病患者早期降糖治療對血胰高血糖素、C肽的影響〔J〕.中日友好醫院學報，2013；27(1)：21-4.

10Kulkarni SS，Salehzadeh F，Fritz T，etal.Mitochondrial regulators of fatty acid metabolism reflect metabolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus〔J〕.Metabolism，2012；61(2)：175-85.

11倪一虹，莊向華，黃建安.不同血糖水平老年人脂聯素、瘦素水平及其比值與胰島素抵抗的相關性〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(10)：2008-10.

12Van der Zijl NJ，Serné EH，Goossens GH，etal.Valsartan-induced improvement in insulin sensitivity is not paralleled by changes in microvascular function in individuals with impaired glucose metabolism〔J〕.J Hypertens，2011；29(10)：1955-62.

13Sun WL，Chen LL，Zhang SZ，etal.Inflammatory cytokines，adiponectin，insulin resistance and metabolic control after periodontal intervention in patients with type 2 diabetes and chronic periodontitis〔J〕.Intern Med，2011；50(15)：1569-74.