不同劑量阿侖膦酸鈉維D3片對老年骨質疏松患者的治療效果

劉煊文

(中航工業三六三醫院骨科，四川 成都 610000)

治療骨質疏松(OP)的藥物有雙磷酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉)、選擇性雌激素受體調節劑(如雷洛昔芬)、甲狀旁腺激素、降血鈣素和荷爾蒙分泌的維生素D3(如骨化三醇和阿法骨化醇)〔1，2〕。OP是由于破骨細胞對骨的吸收過程中，需要脫除骨中礦物質并降解骨基質中的有機物，這兩個過程的發生是通過兩個獨立的機制產生的，其第一個過程包括機體分泌酸到骨陷窩內被骨吸收，第二個過程包括半胱氨酸蛋白酶對有機基質的降解〔3〕。阿侖膦酸鈉既可以抑制酸的分泌，又可以通過與破骨細胞內重要的代謝酶競爭性結合而降低破骨細胞的活性；維生素D3可以通過對機體的調節而促進機體對鈣的攝取，從而達到預防因缺鈣而引起的OP〔4〕。本文分析不同劑量的阿侖膦酸鈉維D3片治療OP患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年1月至2012年12月在我院治療的276例OP患者。 隨機分為對照組70例，其中男27例，女43例，平均年齡(66.9±7.1)歲，平均體重指數(BMI)為(21.5±2.7) kg/m2；A組71例，其中男31例，女40例，平均年齡(68.6±6.9)歲，平均BMI為(22.3±3.4)kg/m2；B組66例，其中男30例，女36例，平均年齡(65.7±5.9)歲，平均BMI為(22.4±2.4)kg/m2；C組69例，其中男29例，女40例，平均年齡(68.3±6.2)歲，平均BMI為(21.8±3.4)kg/m2。各組中病程，性別、年齡及BMI等無統計學差異(P>0.05)。

1.2納入標準及排除標準 納入標準：均符合OP臨床標準；女性患者的絕經時間均大于3年以上；使用雙能X線骨密度測量儀(美國Lunar 公司DPX-L型)測量腰椎(L1～L4)、全髖關節、股骨頸和大轉子任何一個部位的骨密度的T值均小于-1.5。排除標準：患有白血病或惡性腫瘤的患者；6個月內服用過影響骨代謝藥物的患者；3個月內使用過雌激素、孕激素、選擇性雌激素受體調節劑及糖皮質激素的患者；近1個月內使用過維生素D制劑或芳香酶抑制劑的患者；患有高血壓、糖尿病及肝腎功能不全的患者；對組織蛋白酶K抑制劑或雙磷酸鹽類藥物過敏的患者。

1.3治療方法 對照組給予安慰劑治療，A組每次5 mg/d口服阿侖膦酸鈉維D3片(批準文號：J20090035)，B組10 mg/d，C組20 mg/d。

1.4檢測指標及方法 分別于0、12、24、52 w采用雙能X線骨密度儀檢測腰椎(L1～L4)、全髖關節、股骨頸和大轉子的骨密度，血清中Ⅰ型膠原羧基末端肽(s-CTX)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(u-NTX)、尿脫氧吡啶啉(U-DPD)、血清中骨特異性堿性磷酸酶(s-BSAP)及血清中Ⅰ型膠原氨基端前肽(s-PINP)均采用試劑盒進行測定。其中s-CTX采用羅氏公司Elecsys2010型全自動化學發光免疫分析儀檢測，試劑從羅氏公司購買；u-NTX采用美國Ostcx公司的ELISA試劑盒檢測；使用美國Bayer Health Care公司的尿DPD分析試劑盒對U-DPD進行測定；使用英國IDS公司的BSAP試劑盒利用親和素-生物素的酶聯免疫分析方法進行測定；選用芬蘭OrionDignostics公司的PINP試劑盒對s-PINP進行測定；利用美國美國貝科曼庫力爾特有限公司的試劑盒對肌酐(Cr)進行測定；其中u-NTX和u-DPD要利用Cr來進行校正。操作步驟均按試劑說明書進行。

1.5統計分析 采用SPSS16.0軟件進行χ2檢驗和t檢驗。

2 結 果

2.1各組骨密度變化情況 A、B、C組各部位骨密度的改善均顯著高于對照組(P<0.05)，B組腰椎、全髖關節及大轉子的骨密度12、24、52 w均顯著高于A組(P<0.05)，B組股骨頸在前24 w顯著高于A組(P<0.05)，但在52 w后則反之。B、C組腰椎和大轉子的骨密度的改善效果沒有顯著性差異(P>0.05)，而C組全髖關節和股骨頸的骨密度改善情況明顯高于B組(P<0.05)。見表1。

表1 各組各部位的骨密度變化情況

2.2各組骨吸收指標變化量比較 所有組第一周的數據均為0。12、24、52 w A、B、C組s-CTX、u-NTX/Cr及u-DPD/Cr水平均顯著低于對照組(P<0.05)，同時B組顯著低于A組(P<0.05)，但B與C組沒有顯著性差異(P>0.05)。見表2，表3。

表2 各組S-CTX水平

表3 各組u-NTX/Cr、u-DPD/Cr水平

2.3各組骨生成指標變化量比較 所有組第一周的數據均為0。A、B、C組s-BSAP及s-PINP 12、24、52 w均顯著高于對照組(P<0.05)，同時B組顯著高于A組(P<0.05)，但B與C組沒有顯著性差異(P>0.05)。見表4。

表4 各組骨生成指標的變化量

3 討 論

OP患者發生骨折的風險較高，主要原因是骨密度降低、骨基質流失及骨的功能結構發生紊亂，同時破骨細胞十分活躍。OP發病原因是機體內的血鈣水平降低，伴隨著甲狀旁腺激素分泌增加，該激素可作用于環磷酸腺苷，進而增強破骨細胞的活性，使骨吸收水平升高，骨形成水平降低，最終出現OP〔5〕。

阿侖膦酸鈉為新型二膦酸鹽類藥物，具有抑制骨吸收率、增加骨密度的功能。二膦酸鹽類藥物主要是通過耦聯機制來降低骨的吸收率，進而抑制骨的吸收，從而降低了骨基質向其他物質轉換的可能性〔6〕。二膦酸鹽類藥物的代謝產物為ATP 的類似物AppCp，隨著AppCp的累積，競爭性地結合破骨細胞所依賴的代謝酶，降低了ATP的轉化效率，從而使破骨細胞失活；同時，二膦酸鹽類藥物還可以抑制膽固醇代謝所必需的甲羥戊酸途徑，進而降低了GTP結合蛋白如Ras蛋白的活性，而GTP結合蛋白又是破骨細胞的功能必需蛋白，因此其可降低破骨細胞的功能，影響破骨細胞復原的可能，并且會加速破骨細胞的分化及凋亡，進而抑制整個骨基質流失的過程〔7，8〕。研究還表明，二膦酸鹽類藥物除了抑制破骨細胞關鍵代謝酶外，還可以通過與細胞因子的結合，從而阻斷這些細胞因子活化破骨細胞的可能性，降低骨吸收的可能。正因為二膦酸鹽類藥物有此抗骨吸收的能力，且增加骨密度，同時其藥物毒性較低，因此，越來越多的二膦酸鹽類藥物被用于治療OP患者〔9〕。

臨床上對于OP的預防還采用活性維生素D來調節體內鈣的平衡，由于鈣只有在活性維生素D的運載及調節下才能被機體吸收，因此，活性維生素D的重要性比鈣更重要。人體對于維生素D的吸收分內源性和外源性，外源性即為外部攝入，內源性主要是通過7-脫氫膽固醇轉化為膽骨化醇(維生素D3)，機體內的維生素D3還要與結合蛋白結合，然后經25-羥化酶轉為25-羥膽骨化醇，25-羥膽骨化醇還要在近端腎小管上皮細胞線粒體1-α羥化酶的激活下轉化為1，25-二羥膽骨化醇，最終才被機體的各個器官吸收〔10，11〕。1，25-二羥膽骨化醇通過加強骨骼對鈣的攝取從而可以達到預防OP的目的〔12〕。阿侖膦酸鈉維D3片就是有效地將阿侖膦酸鈉和維生素D3融合在一起用于OP治療中。

本研究發現每次5 mg/d，10 mg/d，20 mg/d阿侖膦酸鈉維D3片都可以增加骨密度。但出現因為部位不同而對不同藥量的反應不同，其原因可能是各個部位的血供不一樣造成的，由于腰椎和大轉子處血流都較為豐富，因此，當機體達到最佳藥量(每次10 mg/d)的時候，藥效的增加幅度將變得不再明顯；另外，由于全髖關節和股骨頸處的血流較差，因此，只有在藥量足夠大的情況下才能使其藥效的發生。對于骨吸收指標和骨生成指標的變化中每次10 mg/d和20 mg/d沒有差異，其原因可能與藥物代謝有關系，當藥物在體內達到最佳值時，即使增加其藥量，但藥效并不會隨之提升。

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