阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者并發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素

楊澤輝 陳曉東 張 強(qiáng)

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二呼吸內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患者主要表現(xiàn)為睡眠過程中出現(xiàn)上呼吸道的阻塞，引起睡眠中的呼吸暫停、鼾聲、低氧血癥、高碳酸血癥及日間嗜睡、注意力不集中和記憶力下降。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，DSAS在北京和上海的發(fā)病率分別為 3.1%和 3.62%〔1〕。OSAS與內(nèi)分泌、消化、血液、神經(jīng)系統(tǒng)的多種疾病有著密切關(guān)系，可以導(dǎo)致和加重這些疾病患者的代謝、免疫及認(rèn)知功能障礙。而缺血性腦卒中，是其中最為嚴(yán)重的疾病之一。研究證實(shí)OSAS和腦卒中存在著相互作用的關(guān)系〔2,3〕，本文分析OSAS患者相關(guān)指標(biāo)對缺血性腦卒中的影響。

1 資料和方法

1.1臨床資料 2012年6月至2013年10月我院住院的缺血性腦卒中患者，挑選自愿進(jìn)行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(PSG)者進(jìn)行試驗(yàn)，根據(jù)PSG結(jié)果，將確診為OSAS患者37例作為病例組，其中28例男性，9例女性，年齡作為病例組39～74歲，中位年齡62歲。同時(shí)，隨機(jī)選取在我院呼吸科就診的經(jīng)PSG測定OSAS結(jié)果為陽性，但無缺血性腦卒中的52例患者作為對照組，其中男37例，女15例，年齡38～75 歲，中位年齡 61.5 歲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 1995 年全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，并經(jīng)腦CT和MRI證實(shí)。OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2011 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，即每夜7 h的睡眠呼吸過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h，呼吸暫停類型以阻塞性為主。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往發(fā)生過缺血性腦卒中或腦出血者；②既往無OSAS癥狀及體征，腦卒中后新發(fā)者；③慢性阻塞性肺疾病和白天發(fā)生低氧血癥者(血氧低于 90%)；④中樞性、混合性O(shè)SAS及睡眠低通氣綜合征；⑤OSAS已經(jīng)過治療，或近期行氧療或機(jī)械通氣治療者；⑥合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，或代謝、感染性疾病，或神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；⑦正在服用影響睡眠藥物，或既往有精神疾病史者；⑧不同意或不能配合完成PSG監(jiān)測及相關(guān)檢查者。

1.4PSG檢測及指標(biāo)測定 所有受檢查者在檢查當(dāng)天不飲食對睡眠有影響的飲料或藥物，日間盡量少飲水，中午不休息。采用Alice-4 PSG型睡眠監(jiān)測儀(美國偉康公司生產(chǎn))進(jìn)行檢測，保證當(dāng)晚監(jiān)測時(shí)間在 7 h以上，對于癥狀及監(jiān)測結(jié)果特別典型者，監(jiān)測時(shí)間可適當(dāng)縮短。監(jiān)測指標(biāo)包括睡眠體位、胸腹式呼吸、口鼻氣流、鼾聲、最長呼吸暫停時(shí)間(SAmax)、指端最低血氧飽和度(SpO2)、AHI、腦電圖等。在患者進(jìn)行PSG監(jiān)測的次日凌晨，抽取空腹血測定血脂、凝血系列、超氧化物歧化酶(SOD)水平。此外，詳細(xì)記錄患者身高、體重、腹圍、是否吸煙等，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。將SpO2分為 3 個(gè)等級，即85%～89%Ⅰ級，80%～85%Ⅱ級，80%以下Ⅲ級；將SAmax分為 4 個(gè)等級，即 10～30 s定義為Ⅰ級，30～60 s Ⅱ級，60～90 s Ⅲ級，90 s及以上Ⅳ級；將AHI分為 3 個(gè)等級，即 5～20 定義為Ⅰ級，20～40 Ⅱ級，40 及以上Ⅲ級。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 軟件包進(jìn)行t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，等級資料采取等級相關(guān)的秩和檢驗(yàn)。多因素分析采用賦值后的Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，病例組吸煙率、腹圍、BMI、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、纖維蛋白原(Fib)均高于對照組(P<0.05)，而SOD水平低于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2兩組PSG監(jiān)測結(jié)果 兩組PSG結(jié)果有顯著差異(P<0.05)，見表2。

2.3OSAS并發(fā)缺血性腦卒中的多因素logistic回歸分析 以是否并發(fā)缺血性腦卒中為因變量，以吸煙、腹圍、BMI、SpO2、SAmax、AHI為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic逐步回歸分析方法篩選危險(xiǎn)因素。BMI、SpO2、SAmax、AHI具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而吸煙和腹圍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.677，P=0.432)。見表3和4。

表1 兩照組的臨床資料比較±s)

表2 兩組PSG監(jiān)測結(jié)果比較(n)

表3 各因素的變量賦值

表4 OSAS并發(fā)缺血性腦卒中的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中患者具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。發(fā)生腦卒中后，對患者運(yùn)動(dòng)、感知、呼吸、消化、神經(jīng)精神等各系統(tǒng)都會(huì)造成一定程度的損害。有許多原因可以造成缺血性腦卒中，其中OSAS已是一明確原因〔3,6〕。2008年歐洲腦卒中防治指南中，明確將OSAS作為可預(yù)防的危險(xiǎn)因素之一〔7〕。OSAS患者睡眠過程中，反復(fù)發(fā)作的呼吸氣流的終止引發(fā)的機(jī)體生理功能的紊亂、神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制的平衡失調(diào)，是OSAS導(dǎo)致腦血管疾病，尤其是腦卒中的主要原因。

SpO2、SAmax、AHI均是反映體內(nèi)缺氧程度的有力指標(biāo)，其值越大，說明機(jī)體缺氧程度越嚴(yán)重。OSAS患者易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。研究證實(shí)，夜間低氧造成脂聯(lián)體的活性下降，血漿總膽固醇、甘油三酯、LDL-C的濃度升高及血液高凝狀態(tài)〔8〕。升高的血脂水平，尤其是LDL-C，易沉積在血管內(nèi)皮細(xì)胞下，造成動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，而處于高凝狀態(tài)的血流經(jīng)過粥樣硬化血管時(shí)，血流速度更加緩慢，更易造成局部的缺血。這揭示了OSAS造成缺血性腦卒中的部分發(fā)病機(jī)制。本研究顯示了OSAS對腦血管的損傷作用。

OSAS患者夜間睡眠模式呈現(xiàn)呼吸暫停-大喘氣-呼吸暫停的變化，相應(yīng)的體內(nèi)血氧濃度也就表現(xiàn)出低氧-氧分壓升高-低氧的周期性變化(可以從PSG圖像上發(fā)現(xiàn))，這樣患者就不斷經(jīng)歷著類似于缺血再灌注的損傷，造成體內(nèi)活性氧自由基、脂質(zhì)過氧化物等產(chǎn)物增多，改變氧平衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生〔9〕。Christou等〔10〕發(fā)現(xiàn)，重度OSAS患者的抗氧化能力降低，即與自由基數(shù)量的激增有關(guān)。體內(nèi)的生理還原劑(如SOD)起著清除體內(nèi)過多的過氧化物，維持氧化-抗氧化之間的平衡。在OSAS患者體內(nèi)，這些氧化產(chǎn)物的清除不足時(shí)，即可造成對血管內(nèi)皮的損傷，減弱動(dòng)脈的彈性收縮、舒張能力，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，造成腦血流量的減少，導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。本研究說明氧化應(yīng)激因素在OSAS對缺血性腦卒中發(fā)作的重要作用。

此外，在PSG的腦電圖中發(fā)現(xiàn)患者有較多夜間微覺醒次數(shù)，嚴(yán)重者可在夜間憋醒，說明患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。研究指出，OSAS患者的低氧血癥、高碳酸血癥、跨胸膜壓異常及夜間頻繁的微覺醒，可使患者交感神經(jīng)異常興奮增加，是各種心腦血管疾病發(fā)作重要環(huán)節(jié)〔11〕。OSAS患者體內(nèi)的炎性因子〔超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6〕水平高于正常者〔12〕，而在持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療后，炎癥因子水平即明顯下降〔13〕，從而可以推測炎癥反應(yīng)機(jī)制促進(jìn)了 OSAS導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)展。

BMI大小與OSAS嚴(yán)重程度之間的關(guān)系已被許多研究結(jié)論所證實(shí)〔14,15〕。BMI常用于反映肥胖程度。肥胖患者體內(nèi)脂肪分布過多，相應(yīng)的氣道脂肪過多可以阻塞氣道的通暢性，造成OSAS。另外，肥胖患者體內(nèi)血脂水平和活性氧自由基過高，可使及加速動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的發(fā)展。

吸煙和腹圍未進(jìn)入到本研究的影響因素中，說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能認(rèn)為吸煙和腹圍的變化可以加速腦卒中的發(fā)生，這跟以往研究中二者可以引起OSAS患者多種并發(fā)癥的結(jié)論不同，值得進(jìn)一步研究。

4 參考文獻(xiàn)

1上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組. 上海市 30 歲以上人群阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征流行病學(xué)調(diào)查〔J〕. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2003;26(5): 268-72.

2Furtner M, Staudacher M, Frauscher B,etal. Cerebral vasoreactivity decreases overnight in severe obstructive sleep apnea syndrome: a study of cerebral hemodynamics〔J〕. Sleep Med, 2009;10: 875-81.

3Capampangan DJ, Wellik KE, Parish JM,etal. Is obstructive sleep apnea an independent risk factor for stroke? A critically appraised topic〔J〕. Neurologist, 2010;16: 269-73.

4全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)(1995)〔J〕. 中華神經(jīng)科雜志, 1996;29(6): 376-81.

5中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組. 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)〔J〕. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012;35(1): 9-12.

6Munoz R, Duran-Cantolla J,Marinez-Vila E. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study〔J〕. Am J Respir Crit Care Med, 2010;182: 1332-3.

7European Stroke Organization (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack〔J〕. Cerebrovasc Dis,2008;25: 457-507.

8Roche F, Sforza E, Pichot V,etal. Obstructive sleep apnea/hypopnea influences high-density lipoprotein cholesterol in the elderly〔J〕. Sleep Med, 2009；10: 882-6.

9Wang Y, Zhang SX, Gozal D. Reactive oxygen species and the brain in sleep apnea〔J〕. Respir Physiol Neurobiol, 2010;174: 307-16.

10Christou K, Markoulis N, Moulas AN,etal. Reactive oxygen metabolites (ROMs) as an index of oxidative stress in obstructive sleep apnea patients〔J〕. Sleep Breath, 2003;7: 105-10.

11Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L,etal. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients〔J〕.Am J Respir Crit Care Med, 2002;165(7): 934-9.

12Kitagawa K. Cerebral vessel disease and inflammatory process〔J〕. Brain Nerve, 2009;61: 1061-8.

13Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Ejarque-Martinez L,etal. Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea: a 5 year follow-up study〔J〕. Am J Respir Crit Care Med, 2009;180(1): 36-41.

14Shah N, Roux F. The relationship of obesity and obstructive sleep apnea〔J〕. Clin Chest Med, 2009;30(3): 455-65.

15Lam JC, Mak JC, Ip MS. Obesity, obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome〔J〕. Respirology, 2012;17: 223-36.