男性乳腺神經內分泌癌1例

鐘文娟 邱 峰 胡麗麗 尹燕軍 張戰民

(南昌大學第一附屬醫院腫瘤科，江西 南昌 330006)

乳腺神經內分泌癌非常罕見，發病率約為2%～5%，在所有乳腺腫瘤中比例低于0.1%，而在各種類型的神經內分泌癌中，其所占比例低于1%〔1〕。關于乳腺神經內分泌癌的生物學行為、臨床治療方案以及預后尚缺乏足夠的認識，已成為該領域亟待解決的難題。本文報道1例男性乳腺神經內分泌癌患者的病理特征、臨床表現及治療方案，并結合相關文獻以探討該病的特征。

1 病例報告

1.1病史 男性，66歲，2009年發現右乳房腫塊在當地醫院行腫塊切除術，當時未行病理檢查。術后1個月發現切口下緣皮膚出現紅色小包塊，未行診治，2年后感包塊逐漸增大，突出皮膚，觸之易出血，并發現右側腋窩包塊。于2011年9月19日就診，查體：雙乳不對稱，右乳上限可見5 cm放射狀手術瘢痕，瘢痕下緣可見一突出皮膚的紅色新生物，大小約3 cm×3 cm，表面欠光滑，邊界不清，質硬無壓痛，活動性差；右側腋窩可觸及2 cm×2 cm質硬淋巴結，無壓痛，活動性差。患者于2011年9月22日行右乳腫塊局部廣切術。

1.2病理診斷 2011年9月22日右乳腫塊術后光鏡所見：腫瘤細胞呈巢狀排列并浸潤性生長，部分區域可見黏液湖形成，癌細胞大小較一致，胞質豐富，紅染，核圓形，核仁清晰，未見壞死及核分裂。見圖1。術后病理：右胸壁浸潤性癌，考慮來自乳腺，累及正皮乳頭層，切緣及基底部脂肪未見癌累及。 免疫組化：鉻粒素(CgA)(2+)、突觸蛋白(Syn)(2+)、雌激素受體(ER)(95%+)、孕激素受體(PR)(95%+)、人表皮生長因子受體(HER)-2(-)、E鈣黏蛋白(E-cd)(2+)、Ki-67核抗原(Ki-67)(5%+)、癌胚抗原(CEA)(2+)、尾側型同源轉錄因子(CDX)-2(-)、環氧合酶(COX)-2(-)、細胞角蛋白(CK)-7(-)、CK20(-)、絨毛蛋白(Villin)(-)、巨囊性病液體蛋白(GCDFP)-15部分(+)、乳腺珠蛋白(Mammglobin)(+)、神經細胞黏附因子(CD)56(-)。右胸壁神經內分化癌伴黏液分化，免疫組化及病史提示乳腺來源，綜合患者資料考慮為實體性右乳神經內分泌癌。 見圖2。

圖1 乳腺神經內分泌癌組織鏡檢結果

圖2 乳腺神經內分泌癌的免疫組化標志物結果

1.3相關輔助檢查 2011年9月19日右側腋窩包塊穿刺細胞學檢查示：轉移性腺癌。腫瘤標記物CA153 33.38 U/ml，余正常。CT結果示：兩肺多發結節，右側腋窩多發腫大淋巴結，考慮轉移，余未見特殊。見圖3。

圖3 乳腺神經內分泌癌的胸部CT結果

1.4治療及預后 患者行右乳腫塊局部廣切術，術后給予多西他賽130 mgD1+吡柔比星80 mg D1化療6程，過程順利。化療2、4、6個療程后療效評價為穩定(SD)，現一般情況良好。

2 討 論

Cubilla等〔2〕首次報道了乳腺神經內分泌癌，此后國內外均有少量相關報道，但缺乏統一的診斷標準。2003年,世界衛生組織(WHO)正式公布乳腺神經內分泌癌的診斷標準：病理上超過50%的乳腺癌細胞表達神經內分泌標記物。并按細胞形態學特點分為實體型神經內分泌癌、小細胞/雀麥細胞癌及大細胞神經內分泌癌三個亞類〔3〕。目前乳腺神經內分泌癌的組織學來源和生物學行為尚不清楚。由于正常乳腺組織中尚未發現具有神經內分泌功能的細胞，有學者〔4〕認為乳腺神經內分泌癌的組織學可能來源于癌細胞的內分泌分化，也有學者〔5〕認為是乳腺干細胞在致癌因素等作用下惡化后所形成。乳腺神經內分泌癌是乳腺癌的一個亞型，與一般的乳腺癌表現不同。Wei等〔6〕在一項含74例乳腺神經內分泌患者的回顧性研究中發現，ER陽性表達者占92%，PR陽性表達者占69%，而HER-2陰性表達者占91%，說明大部分乳腺神經內分泌癌患者ER、PR表達陽性，HER-2表達陰性，在相同的年齡和分期狀態下，乳腺神經內分泌癌比浸潤性導管癌的侵襲性更強，且局部和遠處復發率高，生存期更短。

乳腺神經內分泌癌好發于60～70歲之間的老年女性，但年輕女性和男性患者均有報道。臨床上多缺乏神經內分泌綜合征的表現，通常表現為可觸及的結節腫塊，影像學表現為類圓形腫塊影及不規則致密影，未見異常鈣化，超聲檢查多數報道為實性，低回聲均勻或不均，部分邊界不清〔7〕，因此易誤診為乳腺纖維腺瘤或是囊腫。CgA和Syn是敏感性和特異性較高的免疫組化標記物，確診本病時需符合至少占50%的腫瘤細胞有1個或2個神經內分泌標記物陽性表達大于50%，其中包括CgA、Syn和神經元特異性烯醇化酶(NSE)。細胞學上需和Merkel細胞癌鑒別，都表現為胞質稀疏，細胞排列密集及邊界模糊，且Merkel細胞癌也特異性地表達神經內分泌癌標記物，但核周有明顯的顆粒狀CK20陽性標記，而乳腺神經內分泌癌沒有。另應與轉移性神經內分泌癌相鑒別，如肺部來源的神經內分泌癌，其生長方式、區域淋巴結轉移等有助于鑒別診斷。Richter-Ehrenstein等〔8〕提倡檢測GCDFP-15和乳珠蛋白來區分原發和轉移性內分泌癌。

目前，乳腺神經內分泌癌尚缺乏標準的治療方案，臨床上主要根據分期和轉移情況來考慮手術、放療或是化療。手術切除是乳腺神經內分泌癌的主要治療方法，如根治性手術加腋淋巴結清掃術、新輔助化療后保乳術。關于化療目前報道的較少，并且缺乏統一的標準方案，主要包括FAC(5-FU+多柔比星+環磷酰胺)、CMF(環磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU)、CAE(環磷酰胺+多柔比星+依托泊苷)和CP(順鉑+依托泊苷)〔9〕。此外，乳腺神經內分泌癌在分子分型上多屬luminal A型，提示對內分泌治療敏感，而HER-2陽性者可行分子靶向治療，伴淋巴結陽性等危險因素者考慮放療。對于小細胞型乳腺神經內分泌癌，文獻報道其化療方案同肺小細胞神經內分泌癌〔10〕。但因為都是小樣本研究，各種治療療效鮮有報道，也很難評價。在一項目前樣本量最大的研究中發現，ER、PR陽性患者內分泌治療總生存(OS)可能獲益，但沒有統計學意義，同樣的，放療和化療均未達到統計學意義上的生存獲益〔6〕。因此，需要更多大樣本資料和長期的隨訪，來為其治療和療效判斷提供新思路。

組織學分級是一個重要的預后指標。小細胞(燕麥細胞)癌和大細胞神經內分泌癌分化低，預后差,而實性神經內分泌癌分化良好，預后好〔11〕，除此之外，腫瘤表達ER、分泌黏蛋白均提示預后較好。而核分級高、腫瘤體積大、局部淋巴結轉移都是重要的預后不良因素，同時區域淋巴結轉移也是遠處復發后生存較差的重要和獨立因素。而Tian等〔12〕則認為Ki-67的增殖指數和淋巴結轉移情況是乳腺神經內分泌癌唯一重要和獨立的預后因素。

3 參考文獻

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12Tian Z,Wei B,Tang F,etal.Prognostic significance of tumor grading and staging in mammary carcinomas with neuroendocrine differentiation〔J〕.Human Pathol,2011;42(8):1169-77.